Objectifs thérapeutiques : le déficit thérapeutique se creuse

Chez les patients exposés aux accidents cardiovasculaires, la moindre réduction supplémentaire du taux de cholestérol des LDL atteignable avec les traitements actuels permettrait de réduire encore plus le risque à ce chapitre. Plusieurs grandes études (par ex., les études PROVE-IT¹, TNT², SEARCH³et IDEAL⁴) ont en effet permis de constater qu’une réduction plus énergique du taux de cholestérol des LDL⁶ conférait une meilleure protection contre les accidents cardiovasculaires qu’une autre qui l’était moins. Ces études, ainsi que d’autres, ont également confirmé que l’obtention de concentrations faibles de cholestérol des LDL est inoffensive. Lors de l’essai TNT, qui a démontré de manière saisissante le principe voulant que « moins, c’est mieux » chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire déclarée, les chercheurs ont constaté un lien de proportionnalité constant entre la faiblesse des taux de cholestérol des LDL et une fréquence peu élevée d’incidents cardiovasculaires, et ce, dans toutes les strates de l’essai, même dans la plus faible (< 1,03 mmol) qu’ils aient évaluée⁵. Bien que seulement 11 % des participants à cet essai aient obtenu un taux de cholestérol des LDL aussi bas et que la réduction du risque relatif chez les patients appartenant à la strate suivante, soit celle des sujets ayant atteint un taux situé entre 1,03 et 1,55 mmol/L, n’ait pas franchi le seuil de la signification statistique, il n’en demeure pas moins que la pente illustrant la corrélation entre le taux de cholestérol des LDL et le risque est restée constante. En outre, rien n’a laissé entrevoir une multiplication des effets indésirables qui aurait pu être corrélée à la réduction des taux de cholestérol des LDL. Au cours d’une métaanalyse de 14 essais ayant porté sur des traitements hypocholestérolémiants réalisés chez 18 686 patients atteints de diabète, les chercheurs (Cholesterol Treatment Trialists) ont noté que chaque réduction de 1 mmol/L se traduisait par une baisse proportionnelle significative de 21 % des accidents vasculaires graves⁶. De telles données se retrouvent dans les lignes directrices récemment actualisées par la Société canadienne de cardiologie (SCC), celle-ci préconisant des valeurs cibles ambitieuses pour les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire déclarée et pour ceux qui sont modérément exposés à un premier accident cardiovasculaire⁷.La concentration de cholestérol des LDL à viser chez tous les patients extrêmement exposés est de 2,0 mmol/L ou moins, ou encore une réduction de 50 % par rapport à la valeur de départ. Ces valeurs cibles conviennent également aux patients présentant un risque intermédiaire dans la mesure où leur concentration de cholestérol des LDL est, au départ, égale ou supérieure à 3,5 mmol/L. Advenant qu’elle soit inférieure à 3,5 mmol/L, il faut viser les mêmes valeurs cibles dans les cas où la concentration d’apolipoprotéine B s’élève à 1,2 g/L au moins ou lorsque la cholestérolémie non LDL se chiffre à 4,3 mmol/L ou plus. L’instauration d’un traitement hypolipémiant chez les patients peu exposés se justifie dès que leur concentration de cholestérol des LDL atteint le cap de 5,0 mmol/L ou le franchit. Font exception à cette règle les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, qui doivent être traités, quelle que soit leur concentration de cholestérol des LDL. Les données probantes venant appuyer le recours à un traitement hypolipémiant même chez les patients peu exposés sont tirées, entre autres, d’une métaanalyse⁸réalisée par ces mêmes chercheurs (Cholesterol Treatment Trialists) et ayant porté cette fois-ci sur 27 essais effectués avec des statines. Pour les besoins de leur analyse, ces chercheurs ont stratifié les patients en fonction de leur risque à 5 ans d’accident cardiovasculaire grave. Or ils ont constaté une réduction significative de ce risque dans toutes les strates, y compris celle où le risque était inférieur à 10 % selon les estimations. Lors de l’essai JUPITER, pour lequel étaient recrutés des patients autrement en santé, mais présentant des taux élevés de protéine C-réactive (CRP), signes d’un risque cardiovasculaire élevé, les réductions médianes des concentrations de cholestérol des LDL se sont accompagnées de diminutions significatives du risque de nature cardiovasculaire, même si ces concentrations devaient être d’emblée inférieures à 3,35 mmol/L (Tableau 1)⁹. Même si les statines ont été pour beaucoup dans la démonstration du grand intérêt que présente la réduction intensive de la lipidémie et même si elles demeurent le mode de traitement privilégié, les bienfaits que les patients en tirent semblent essentiellement liés à l’ampleur de la diminution des concentrations de cholestérol des LDL et pourraient être indépendants de la stratégie appliquée pour atteindre les valeurs cibles. Par exemple, dans la métaanalyse mentionnée précédemment, les chercheurs ont établi des corrélations entre la baisse du cholestérol des LDL et la réduction du risque d’accident cardiovasculaire dans tous les groupes de sujets, sans égard au traitement administré. Si la grande majorité des données établissant un lien entre la réduction des taux de cholestérol des LDL et la diminution du risque de maladie cardiovasculaire est tirée d’études prospectives réalisées avec des statines, d’autres séries de données, y compris celles issues d’études épidémiologiques¹⁰portent maintenant à croire que l’obtention de taux faibles de ce type de cholestérol protège contre ces maladies, peu importe le moyen pris pour y parvenir. C’est pourquoi la plupart des lignes directrices, dont celles émises par la SCC, recommandent des valeurs cibles en faisant abstraction de la stratégie thérapeutique appliquée, mais en précisant tout de même qu’à la lumière des données probantes accumulées, les statines constituent les agents à privilégier en première intention. Même si la correction du mode de vie, par exemple l’adoption d’une alimentation à faible teneur en cholestérol et la pratique d’activités physiques, peut exercer des effets protecteurs indépendamment de la réduction de la lipidémie, diverses options pharmacologiques, telles que les chélateurs des acides biliaires, les inhibiteurs de l’absorption du cholestérol et les fibrates, sont également recommandées pour atteindre les valeurs cibles, là où la correction des habitudes de vie et les statines ont échoué. Ces solutions de rechange sont indispensables pour les patients intolérants aux statines.

Les obstacles à l’atteinte des objectifs thérapeutiques

Les enquêtes servant à évaluer la proportion de patients qui suivent des traitements hypolipémiants et qui réussissent à atteindre leurs valeurs cibles pour le cholestérol des LDL rendent compte des objectifs thérapeutiques de plus en plus ambitieux par rapport au risque couru, ce qui explique que le pourcentage de patients qui ne parviennent pas à atteindre leur objectif thérapeutique soit plus élevé chez les patients très exposés que chez ceux qui le sont peu. Par exemple, une enquête internationale réalisée dans neuf pays, dont le Canada, a révélé que le pourcentage de patients qui avaient atteint l’objectif prôné dans les lignes directrices portant sur la prise en charge de l’hypercholestérolémie, se chiffrait à 86 % chez les patients peu exposés, à 74 % chez ceux qui l’étaient modérément et à 67 % chez ceux qui l’étaient énormément¹¹.Au Canada, le pourcentage global de patients ayant atteint leur valeur cible s’est révélé inférieur au taux de réussite médian (67,3 % versus 73 %), ce qui plaçait notre pays au cinquième rang, soit loin derrière la Corée (83,5 %), mais devant l’Espagne (47,4 %) (Fig. 1). Cela dit, les auteurs ont constaté que le taux global de maîtrise de la cholestérolémie avait grimpé considérablement depuis une enquête similaire dont les résultats ont été publiés en 2000, et ce, malgré des valeurs cibles plus ambitieuses¹². Les valeurs cibles plus ambitieuses ne peuvent à elles seules expliquer les taux de réussite plus bas obtenus chez les patients plus vulnérables. Au Canada, la valeur cible fixée pour les patients dont le risque est modéré ou élevé est la même. Chez beaucoup de patients considérés très vulnérables (risque à 10 ans supérieur à 20 % selon les estimations) en raison de leur score de Framingham, il est plus difficile de ramener le taux élevé de cholestérol des LDL à l’intérieur des limites recherchées au moyen d’un traitement reposant uniquement sur l’utilisation de doses types d’une statine. Bien que l’effet réducteur d’un milligramme d’une statine donnée sur le cholestérol des LDL puisse être différent de celui produit avec la même quantité d’une autre statine, il faut savoir que la dose la plus faible recommandée pour chacun des agents de cette classe est suffisante pour obtenir leur effet hypolipémiant le plus marqué (Fig. 2)¹³.L’utilisation de doses plus élevées ne se traduit pas par une baisse beaucoup plus prononcée de la concentration de cholestérol des LDL, la moyenne étant de 5 à 7 % chaque fois que la dose est multipliée par deux. Pour ce qui est des patients très exposés dont le taux de cholestérol des LDL est élevé au départ, il est possible que même administrées à doses fortes, les statines ne suffisent pas à amener ce taux à la valeur visée. Même s’il est possible de majorer suffisamment les doses de statines pour atteindre les valeurs visées pour le taux de cholestérol des LDL, plusieurs obstacles subsistent. Plusieurs initiatives ont été tentées, dont une au Canada¹⁴, pour repérer les patients ayant besoin de doses d’attaque plus élevées et, partant, accélérer le processus d’ajustement de la dose. Autre obstacle : plus la dose est forte, plus le risque d’effets indésirables est élevé¹⁵.Selon les estimations, de 10 à 15 % des patients suivant un traitement chronique à base de statines éprouveraient des symptômes musculaires sous une forme ou une autre¹⁶. Or la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a exigé que la monographie de certaines statines comporte un encadré mettant les médecins en garde contre le risque de myopathie grave lorsque ces médicaments sont employés aux doses les plus fortes. C’est ce qui explique que voulant éviter de tels problèmes, beaucoup de médecins sont réticents à augmenter la dose d’une statine au-delà de la dose modérée même si les patients n’atteignent pas la valeur désirée. L’intolérance aux statines est généralement décrite en termes relatifs. Les contre-indications absolues à l’utilisation de ces médicaments, telles que l’hépatotoxicité et la rhabdomyolyse, sont rares¹⁷.En outre, il est difficile d’estimer la prévalence de la myalgie dans le cadre de l’emploi systématique des statines. D’après les sondages et les études de pharmacovigilance effectués auprès des patients, l’incidence des myopathies serait plus faible en réalité que celle rapportée dans les essais cliniques¹⁸, ce qui porte à croire que lorsque les patients sont questionnés à propos d’effets indésirables précis, l’incidence de bon nombre de ces doléances n’est pas réellement importante. Il n’en demeure pas moins que les effets indésirables peuvent nuire à la fidélité au traitement même lorsqu’ils sont bénins. Définissant cette dernière comme la prise de plus de 80 % des doses de médicaments, des chercheurs canadiens ont constaté qu’au bout d’un an de traitement, elle est de 50 % environ au pays¹⁹.Or une mauvaise fidélité au traitement s’accompagne logiquement d’une hausse du risque d’accident cardiovasculaire²⁰.De plus, les effets indésirables étant proportionnels à la dose administrée, l’utilisation des doses les plus élevées pour atteindre les valeurs cibles pourrait nuire à la fidélité au traitement et priver les patients des bienfaits qu’ils pourraient tirer de l’atteinte des valeurs cibles recommandées.

Stratégies pour atteindre les valeurs cibles fixées pour le cholestérol des LDL

L’atteinte des valeurs cibles fixées pour le cholestérol des LDL n’est pratiquement jamais le seul objectif thérapeutique chez les patients exposés aux accidents cardiovasculaires. Les statines sont le fondement des traitements pharmacologiques prescrits en première intention chez les personnes ayant un taux de cholestérol des LDL élevé, mais elles ne constituent pas la première étape du traitement. Bien que les cliniciens s’attardent peu sur la correction des habitudes de vie en raison de la résistance que démontrent les patients devant de tels changements, la pratique régulière d’activités physiques et l’adoption d’une alimentation saine peuvent exercer des bienfaits importants sur les facteurs de risque cardiovasculaire²¹, tout en abaissant les taux de cholestérol des LDL et en améliorant ceux des autres fractions lipidiques²².Il faut absolument insister sur la correction des habitudes de vie et veiller à ce qu’elle soit apportée, même dans les cas où les statines employées en monothérapie sont bien tolérées et permettent d’atteindre les valeurs cibles fixées pour le cholestérol des LDL. Dans les lignes directrices de la SCC, les statines sont préconisées en première intention pour le traitement des taux élevés de cholestérol des LDL parce qu’elles sont efficaces et bien tolérées, et parce qu’elles permettent de raréfier les accidents cardiovasculaires, ce que des essais cliniques de grande envergure ont confirmé. Cela dit, quand la correction des habitudes de vie et une statine bien tolérée prise en monothérapie ne suffisent pas, il convient d’intensifier le traitement en leur adjoignant d’autres agents pharmacologiques pour tenter d’atteindre les valeurs cibles. Les autres agents exerçant l’effet le plus marqué sur le cholestérol des LDL sont l’ézétimibe, un inhibiteur de l’absorption du cholestérol, et les chélateurs des acides biliaires. Lorsqu’ils sont alliés à une statine, ils permettent tous d’obtenir une réduction supplémentaire des taux de cholestérol des LDL allant de 10 à 20 %. Les chélateurs des acides biliaires ont été les premiers à associer réduction du taux de cholestérol des LDL et diminution du risque d’accidents cardiovasculaires lors d’un essai comparatif effectué avec un placebo²³. De telles données ne sont pas disponibles pour l’ézétimibe. Les chélateurs des acides biliaires et l’ézétimibe sont bien tolérés, quoique les premiers soient associés à de la constipation. Le risque est cependant moins grand à ce chapitre avec le colésévélam, un agent de deuxième génération, qu’avec la cholestyramine et le colestipol, des agents de première génération (Tableau 2)²⁴. Les statines ont certes joué un rôle prépondérant dans la définition des objectifs fixés pour la réduction des taux de cholestérol des LDL, mais il faut admettre qu’elles ne constituent pas la seule avenue possible pour les réaliser. À l’instar d’autres lignes directrices d’importance, celles de la SCC prônent l’atteinte des valeurs cibles comme moyen essentiel d’obtenir une protection optimale contre les accidents cardiovasculaires. Le lien étroit entre le cholestérol des LDL et le risque de tels accidents justifie que nous persévérions dans notre tentative d’atteindre les objectifs thérapeutiques, quitte à multiplier les traitements.

Conclusion

Il reste encore beaucoup de chemin à faire pour réduire le risque d’accidents cardiovasculaires en traitant les dyslipidémies, et ce malgré l’efficacité des statines pour abaisser le taux de cholestérol des LDL. Chez les patients intolérants aux statines ou qui n’arrivent pas à atteindre leurs valeurs cibles avec ces médicaments uniquement, il convient d’avoir recours à d’autres moyens pour abaisser le taux de cholestérol des LDL. Les autres dyslipidémies et facteurs de risque de maladies cardiovasculaires doivent certes être pris en charge de manière musclée, mais les données plus que probantes faisant un parallèle entre les valeurs cibles fixées pour le cholestérol des LDL et la diminution de ce risque mettent en lumière l’urgence de sortir du cadre des statines lorsque ces médicaments ne suffisent pas à eux seuls à amener les patients à leur valeur cible.

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