Contexte

Au Canada et ailleurs dans le monde, près de la moitié des patients fortement exposés aux incidents cardiovasculaires n’atteignent pas le taux de cholestérol des LDL (C-LDL) visé, même en suivant un traitement intensif à l’aide de statines (Fig. 1). De nouvelles données probantes témoignant de l’effet cardioprotecteur des inhibiteurs de la PCSK9, les regards se tournent de plus en plus vers les essais mis sur pied pour démontrer hors de tout doute les bienfaits cliniques de ces derniers. Il est urgent de trouver une solution de rechange aux statines. Plusieurs facteurs allant d’un effet hypolipémiant insuffisant à une intolérance aux statines expliquent que certains patients ne réussissent pas à atteindre leur objectif de traitement en prenant ces médicaments.

Inhibiteurs de la PCSK9 et résultats obtenus sur le plan cardiovasculaire

« Nous constatons que les chutes considérables des taux de C-LDL auxquelles nous assistons avec les inhibiteurs de la PCSK9 s’accompagnent d’une raréfaction très importante de ces incidents », a affirmé le D^r Marc S. Sabatine, du Brigham and Women’s Hospital, de l’École de médecine de l’université Harvard, à Boston, au Massachusetts. Cette raréfaction est proportionnelle à la baisse des taux de C-LDL observée précédemment avec les statines. « Ce qu’il faut retenir des données actuelles, c’est que les statines et d’autres médicaments ne faisant pas partie de cette classe font preuve d’une efficacité très comparable contre les incidents cardiovasculaires, et je crois que c’est une excellente nouvelle », a ajouté le D^r Sabatine.

« Nous constatons que les chutes considérables des taux de C-LDL auxquelles nous assistons avec les inhibiteurs de la PCSK9 s’accompagnent d’une raréfaction très importante de ces incidents. »

Ces nouvelles données concernent l’alirocumab et l’évolocumab, les inhibiteurs de la PCSK9 qui en sont aux derniers stades des essais cliniques. Les études de longue durée menées avec ces deux médicaments ont mis en lumière une baisse de l’incidence des problèmes cardiovasculaires. L’alirocumab a été le premier à démontrer ses effets cardioprotecteurs au cours de l’essai ODYSSEY LONG TERM, un essai de Phase III. Comme il en a été question lors de la séance scientifique de l’American Heart Association (AHA) de 2014, 2341 patients très exposés aux maladies cardiovasculaires ont été répartis aléatoirement de manière à recevoir cet inhibiteur de la PCSK9 ou un placebo en plus du traitement qu’ils suivaient déjà. Au bout de 24 semaines, les chercheurs ont constaté que l’alirocumab avait permis d’obtenir une baisse du taux de C-LDL de 61,9 % comparativement au placebo (Fig. 2). Tout comme ce fut le cas de l’alirocumab pendant l’essai ODYSSEY LONGUE DURÉE, c’est dans le cadre des études OSLER 1 et 2 qui ont été présentées lors de la séance scientifique de l’ACC de cette année que l’évolocumab a affiché ses effets cardioprotecteurs. À cette occasion, The New England Journal of Medicine a publié simultanément les deux séries de données en ligne (le 15 mars; ePub). Les études OSLER 1 et 2 étaient des études de prolongation menées en mode ouvert et avec répartition aléatoire de 4465 sujets ayant auparavant participé aux essais de Phases II et III, et durant lesquelles ils continuaient à recevoir cet inhibiteur de la PCSK9 et le traitement type ou le traitement type seulement. Après regroupement des données, il est apparu que l’évolocumab avait permis d’abaisser le taux de C-LDL de 61 % comparativement au traitement type utilisé seul. Au cours des 78 semaines qu’a duré l’essai de ODYSSEY LONG TERM, 3,3 % des témoins ayant reçu le placebo ont été victimes d’un problème cardiovasculaire (coronaropathie, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral mortel ou non, ou angor instable ayant commandé l’hospitalisation du sujet) comparativement à 1,7 % des sujets traités par l’alirocumab, d’où un rapport des risques instantanés (RRI) de 0,52 ou une réduction du risque de 48 % (p = 0,02) avec cet agent par rapport au placebo. Au terme des 52 semaines de suivi des études OSLER, 2,18 % des sujets ayant uniquement reçu le traitement type avaient été aux prises avec un tel problème comparativement à 0,95 % de ceux qui avaient été traités au moyen de l’inhibiteur de la PCSK9, la liste des manifestations étant toutefois plus longue (par ex., des accidents ischémiques transitoires, une intervention de revascularisation et une insuffisance cardiaque commandant leur hospitalisation), et ce malgré une protection relative similaire (RRI : 0,47; p = 0,003) (Fig. 3).

Commodité, adhésion des patients au traitement et innocuité

Les inhibiteurs de la PCSK9 se caractérisent par la polyvalence et la souplesse d’emploi. Pour ce qui est de l’alirocumab, les études ODYSSEY CHOICE I (menées chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale) et ODYSSEY CHOICE II (réalisées chez des patients incapables de tolérer les statines) ont révélé que des doses allant de 75 à 150 mg étaient efficaces et bien tolérées qu’elles soient espacées de 2 ou de 4 semaines.

« Aux yeux des patients et aux miens au terme de mes 5 années d’expérience avec des inhibiteurs de la PCSK9, je peux affirmer que la possibilité de choisir l’intervalle posologique est incontestablement un grand avantage pour lespatients. »

Compte tenu de l’envergure des programmes d’essais réalisés jusqu’à maintenant, la solidité des données témoignant de l’innocuité de l’alirocumab ne fait pas de doute. L’analyse des données regroupées de neuf études de Phases II et III contrôlées par placebo réalisées chez 3752 patients a en effet confirmé que la fréquence et la nature des effets indésirables rapportés étaient « généralement comparables à celles observées avec le placebo », a affirmé le D^r Peter H. Jones, du Baylor College of Medicine, de Houston, au Texas. Selon la D^re Jennifer G. Robinson, de l’Université de l’Iowa, à Iowa City, en Iowa, aucun sujet d’inquiétude concernant l’innocuité de l’alirocumab n’est ressorti de l’analyse d’une deuxième série de données regroupées comprenant entre autres celles colligées lors de l’essai ODYSSEY LONG TERM, et ce même chez les sujets dont le C‑LDL avait atteint une concentration très faible. « Les études CHOICE I et II ont toutes les deux servi à comparer l’efficacité et l’innocuité d’un schéma posologique bimensuel à un schéma posologique mensuel. Aux yeux des patients et aux miens au terme de mes 5 années d’expérience avec des inhibiteurs de la PCSK9, je peux affirmer que la possibilité de choisir l’intervalle posologique est incontestablement un grand avantage pour les patients », a déclaré le D^r Daniel Gaudet, de l’Université de Montréal, au Québec et coauteur des études ODYSSEY CHOICE I et II. Environ 1000 patients y ont été recrutés, et elles ont démontré, tout comme les autres études menées jusqu’à maintenant, que l’alirocumab est bien toléré. Elle a ajouté : « Une des plus grandes évaluations jamais effectuées chez des patients dont la concentration de C-LDL avait été abaissée à moins de 25 mg/dL [0,65 mmol/L] par des moyens pharmacologiques n’a mis au jour aucun signal d’alarme particulier du côté de l’innocuité. Ces données sont encourageantes puisqu’elles laissent entrevoir la possibilité de réduire davantage les risques en diminuant encore plus les concentrations de C-LDL. »