{"id":10387,"date":"2020-07-20T11:31:39","date_gmt":"2020-07-20T15:31:39","guid":{"rendered":"https:\/\/themedicalxchange.com\/?p=10387"},"modified":"2022-05-18T15:50:02","modified_gmt":"2022-05-18T19:50:02","slug":"3014_la-sclerose-en-plaques-recurrente-remittente-les-immunomodulateurs-pour-voie-orale-employes-en-premiere-intention","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/themedicalxchange.com\/fr\/2020\/07\/20\/3014_la-sclerose-en-plaques-recurrente-remittente-les-immunomodulateurs-pour-voie-orale-employes-en-premiere-intention\/","title":{"rendered":"La scl\u00e9rose en plaques r\u00e9currente-r\u00e9mittente : les immunomodulateurs pour voie orale employ\u00e9s en premi\u00e8re intention"},"content":{"rendered":"

Le principe \u00e0 la base des immunomodulateurs<\/strong><\/h2>\n

La scl\u00e9rose en plaques (SP) peut \u00e9voluer de bien des fa\u00e7ons; elle peut s\u2019exprimer par de longues p\u00e9riodes d\u2019accalmie ou, \u00e0 l\u2019oppos\u00e9, par des rechutes fr\u00e9quentes et fortement symptomatiques, signes d\u2019une acc\u00e9l\u00e9ration du processus morbide. Les traitements tr\u00e8s efficaces, notamment les immunosuppresseurs cibl\u00e9s, sont venus enrichir les options th\u00e9rapeutiques dirig\u00e9es contre les formes agressives de la maladie. Dans les cas de SP-RR d\u00e9butante, peu \u00e9volutive ou imposant une charge morbide l\u00e9g\u00e8re, les immunomodulateurs employ\u00e9s en premi\u00e8re intention demeurent un choix valable compte tenu des bienfaits qu\u2019on en attend en regard des risques qu\u2019ils comportent.<\/p>\n

D\u2019apr\u00e8s les donn\u00e9es sur l\u2019\u00e9volution de la maladie recueillies pendant les essais cliniques, de 10 \u00e0 34\u00a0% des patients verraient leur SP-RR \u00e9voluer intens\u00e9ment d\u00e8s ses d\u00e9buts1<\/sup>, les autres, qui repr\u00e9sentent la majorit\u00e9, \u00e9tant aux prises avec des rechutes intermittentes, sans \u00e9volution soutenue ni imm\u00e9diate.\u00a0<\/p>\n

Une analyse de 26\u00a0\u00e9tudes a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que 30\u00a0% des patients atteints de SP-RR avaient obtenu un score inf\u00e9rieur \u00e0 3 sur l\u2019\u00e9chelle EDSS (Expanded Disability Status Scale<\/em>) \u00e0 10\u00a0ans2<\/sup>. Lors d\u2019une \u00e9tude canadienne o\u00f9 a \u00e9t\u00e9 suivie pareille cohorte de patients, 52,1\u00a0% en \u00e9taient au m\u00eame point apr\u00e8s un suivi de 10\u00a0ann\u00e9es de plus3<\/sup>. Ces observations r\u00e9trospectives sont importantes pour le choix du traitement \u00e0 opposer \u00e0 une SP nouvellement diagnostiqu\u00e9e. En pratique, quand la m\u00e9thode \u00ab\u2009d\u2019intensification<\/em>\u2009\u00bb est celle adopt\u00e9e, les patients sont habituellement trait\u00e9s \u00e0 l\u2019aide d\u2019agents de premi\u00e8re intention, car il est difficile de pr\u00e9dire \u00e0 quelle vitesse la maladie \u00e9voluera vers l\u2019invalidit\u00e9 pendant les premi\u00e8res phases de la SP-RR. \u00c0 ce stade, la maladie \u00e9volue lentement chez la plupart des patients, ce qui fait de ces agents efficaces quoique bien tol\u00e9r\u00e9s une option int\u00e9ressante4<\/sup>.<\/p>\n

M\u00eame si elle est trait\u00e9e, la SP-RR finit le plus souvent par se transformer en SP progressive secondaire (SPPS)5<\/sup>. L\u2019\u00e9ventualit\u00e9 d\u2019une telle \u00e9volution sert de fondement au mod\u00e8le \u00ab\u2009d\u2019induction<\/em>\u00bb qui repose sur l\u2019utilisation rapide d\u2019agents puissants, quoique souvent moins bien tol\u00e9r\u00e9s, au lieu des agents ordinairement employ\u00e9s en premi\u00e8re intention. C\u2019est pourquoi les immunomodulateurs de choix ont continu\u00e9 d\u2019\u00eatre couramment utilis\u00e9s contre la SP-RR au d\u00e9part peu agressive6<\/sup>. Toutefois, les arguments en faveur de l\u2019intensification<\/em>\u00a0au d\u00e9triment de l\u2019induction<\/em>\u00a0et vice versa pour la prise en charge de la SP \u00e0 ses d\u00e9buts continuent d\u2019\u00e9voluer.<\/p>\n

Les immunomodulateurs \u00e0 prise orale versus pour injection\u00a0<\/strong><\/h2>\n

Les cinq immunomodulateurs actuellement offerts pour ma\u00eetriser la SP-RR en premi\u00e8re intention sont l\u2019interf\u00e9ron b\u00eata-1b, l\u2019interf\u00e9ron b\u00eata-1a, l\u2019ac\u00e9tate de glatiramer (AG), le t\u00e9riflunomide et le dim\u00e9thylfumarate (DMFu). Les trois premiers agents doivent \u00eatre inject\u00e9s; les deux autres se prennent par voie orale (Tableau 1<\/a>).\u00a0 En plus des donn\u00e9es comparatives tir\u00e9es des essais cliniques et des essais de prolongation subs\u00e9quents, des analyses sur l\u2019efficacit\u00e9 et l\u2019innocuit\u00e9 de tous ces agents en pratique clinique continuent de confirmer leurs bienfaits et leur innocuit\u00e9 \u00e0 long terme.<\/p>\n

Peu d\u2019\u00e9tudes ont servi \u00e0 comparer directement des immunomodulateurs \u00e0 prise orale \u00e0 d\u2019autres, injectables ceux-l\u00e0, mais des comparaisons indirectes ont \u00e9t\u00e9 tent\u00e9es par appariement des patients. Lors de l\u2019essai de phase\u00a0III CONFIRM, un essai sur le DMFu contr\u00f4l\u00e9 par placebo, l\u2019AG a fait office d\u2019agent de r\u00e9f\u00e9rence7<\/sup>. Une comparaison a posteriori du taux de rechutes annualis\u00e9 (TRA) a \u00e9tabli un lien entre le DMFu pris 2\u00a0fois par jour et une meilleure ma\u00eetrise de la maladie que celle obtenue avec l\u2019AG (p\u00a0<\/em>=\u00a00,02). Deux \u00e9tudes reposant sur l\u2019appariement des patients portent aussi \u00e0 croire \u00e0 la sup\u00e9riorit\u00e9 de l\u2019efficacit\u00e9 de cet agent \u00e0 prise orale sur celle de l\u2019AG pour ce param\u00e8tre et plusieurs autres, dont l\u2019\u00e9volution de la maladie objectiv\u00e9e par les clich\u00e9s d\u2019IRM8,9<\/sup>.\u00a0<\/p>\n

Dans une \u00e9tude comparative portant sur le t\u00e9riflunomide et l\u2019interf\u00e9ron b\u00eata-1a, les chercheurs n\u2019ont relev\u00e9 aucune diff\u00e9rence entre la dose de 14\u00a0mg de t\u00e9riflunomide et l\u2019interf\u00e9ron pour ce qui est du param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation principal, soit le d\u00e9lai \u00e9coul\u00e9 avant l\u2019\u00e9chec du traitement celui-ci \u00e9tant corrobor\u00e9 par la survenue d\u2019une premi\u00e8re rechute confirm\u00e9e ou l\u2019abandon d\u00e9finitif du traitement pour quelque raison que ce soit10<\/sup>. Ils ont \u00e9galement not\u00e9 une diff\u00e9rence au chapitre du TRA, un param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation secondaire, mais le t\u00e9riflunomide a permis d\u2019obtenir de meilleurs r\u00e9sultats au questionnaire TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication<\/em>). Pendant une \u00e9tude de phase\u00a0IV intitul\u00e9e Teri-PRO, 768\u00a0patients atteints de SP-RR ont \u00e9t\u00e9 suivis pendant 48\u00a0semaines apr\u00e8s avoir remplac\u00e9 le traitement de fond qui leur \u00e9tait inject\u00e9 par du t\u00e9riflunomide \u00e0 14\u00a0mg11<\/sup>. D\u2019apr\u00e8s leurs r\u00e9ponses au questionnaire TSQM, ils \u00e9taient significativement plus satisfaits de leur traitement par le t\u00e9riflunomide, et ce pour les quatre aspects \u00e9valu\u00e9s (Figure 1<\/a>), le gain le plus important \u00e9tant selon eux sa plus grande commodit\u00e9. Si l\u2019on se fie aux donn\u00e9es probantes selon lesquelles l\u2019adh\u00e9sion des patients \u00e0 leur traitement est tributaire de leur satisfaction \u00e0 son \u00e9gard12<\/sup>, ces r\u00e9sultats confirment qu\u2019un immunomodulateur \u00e0 prise orale est une option de rechange valable aux agents injectables comme traitement de premi\u00e8re intention.<\/p>\n

Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que l\u2019incommodit\u00e9 des injections p\u00e9riodiques nuit plus \u00e0 l\u2019adh\u00e9sion au traitement que l\u2019aversion pour les aiguilles et l\u2019appr\u00e9hension de la douleur caus\u00e9e par les injections13,14<\/sup>. Au cours de l\u2019\u00e9tude STICK, qui a \u00e9t\u00e9 men\u00e9e chez 445\u00a0patients atteints de SP-RR suivant un traitement stable par injections, les scores moyens obtenus au questionnaire TSQM pour chacun des agents injectables \u00e9taient acceptables dans l\u2019ensemble, mais faibles pour ce qui est de la commodit\u00e915<\/sup>. Interrog\u00e9s \u00e0 propos de modes d\u2019administration de rechange, 83\u00a0% des participants ont affirm\u00e9 pr\u00e9f\u00e9rer un traitement administr\u00e9 par voie orale une fois par jour \u00e0 tous les autres.<\/p>\n

Cela dit, malgr\u00e9 l\u2019int\u00e9r\u00eat que pr\u00e9sentent les agents \u00e0 prise orale aux yeux de certains patients, il demeure que l\u2019AG est souvent l\u2019agent privil\u00e9gi\u00e9 contre la SP-RR. Bien que nous disposions de peu de donn\u00e9es le comparant \u00e0 d\u2019autres agents utilis\u00e9s en premi\u00e8re intention, deux analyses des \u00e9tudes publi\u00e9es ont permis de conclure que la protection contre les rechutes conf\u00e9r\u00e9e par l\u2019AG est comparable \u00e0 celle offerte par les interf\u00e9rons16,17<\/sup>. Une conclusion semblable a \u00e9t\u00e9 tir\u00e9e d\u2019une analyse sur l\u2019efficacit\u00e9 relative de l\u2019AG et du DMFu par rapport \u00e0 un placebo en mati\u00e8re de protection contre les rechutes7<\/sup>. Selon les auteurs de ces trois analyses, il se peut que l\u2019AG inhibe moins bien l\u2019\u00e9volution de la maladie mesur\u00e9e par IRM, mais ils n\u2019ont \u00e9mis aucune hypoth\u00e8se quant \u00e0 la port\u00e9e possible de cette observation sur l\u2019issue \u00e0 long terme. Dans l\u2019ensemble, l\u2019AG a fait preuve d\u2019activit\u00e9 et d\u2019une bonne tol\u00e9rabilit\u00e9 au cours des 20\u00a0ann\u00e9es et plus d\u2019exp\u00e9rience clinique acquise avec ce produit. Son innocuit\u00e9 n\u2019exige aucune mesure de surveillance particuli\u00e8re et le risque d\u2019interactions m\u00e9dicamenteuses est tr\u00e8s faible. On ne lui pr\u00eate aucun pouvoir t\u00e9ratog\u00e8ne ni d\u2019effet d\u00e9favorable sur l\u2019issue des grossesses18<\/sup>. Il s\u2019agit d\u2019un m\u00e9dicament de cat\u00e9gorie B en ce qui concerne la grossesse.\u00a0<\/p>\n

La SP-RR : les agents \u00e0 prise orale utilis\u00e9s en premi\u00e8re intention<\/strong><\/h2>\n

Le t\u00e9riflunomide et le DMFu, qui ont \u00e9t\u00e9 homologu\u00e9s il y a sept ans environ \u00e0 la lumi\u00e8re des r\u00e9sultats positifs obtenus pour leur efficacit\u00e9 et leur innocuit\u00e9 dans des essais multicentriques de phase\u00a0III, n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 compar\u00e9s directement dans le cadre d\u2019une \u00e9tude \u00e0 r\u00e9partition al\u00e9atoire, mais ils sont aujourd\u2019hui appuy\u00e9s par une abondance de donn\u00e9es cliniques. Le fingolimod, un autre agent \u00e0 prise orale, est jug\u00e9 plus efficace que les traitements employ\u00e9s en premi\u00e8re intention contre la SP\u2011RR19,20<\/sup>, mais il est r\u00e9serv\u00e9 \u00e0 un usage de deuxi\u00e8me intention en Europe en raison du risque relatif d\u2019effets ind\u00e9sirables plus \u00e9lev\u00e9 qui lui est accoll\u00e921<\/sup>.<\/p>\n

Le t\u00e9riflunomide et le DMFu agissent diff\u00e9remment. Le t\u00e9riflunomide inhibe la dihydro-orotate d\u00e9shydrog\u00e9nase, une enzyme jouant un r\u00f4le important dans la prolif\u00e9ration des lymphocytes\u00a0T et des lymphocytes\u00a0B activ\u00e9s22<\/sup>. Ses bienfaits cliniques viendraient de son aptitude \u00e0 r\u00e9duire le nombre de lymphocytes activ\u00e9s qui traversent la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique22<\/sup>. Le t\u00e9riflunomide s\u2019est montr\u00e9 efficace dans les essais de phase\u00a0III, qu\u2019il ait \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 chez des patients jamais trait\u00e9s auparavant ou d\u00e9j\u00e0 expos\u00e9s \u00e0 un immunomodulateur injectable23,24<\/sup>. En plus de son activit\u00e9 plus marqu\u00e9e que celle d\u2019un placebo pour les param\u00e8tres d\u2019\u00e9valuation cliniques classiques, comme le TRA, le t\u00e9riflunomide a exerc\u00e9 un effet protecteur contre l\u2019atrophie c\u00e9r\u00e9brale et l\u2019alt\u00e9ration des fonctions cognitives \u00e0 2\u00a0ans25,26<\/sup>.\u00a0<\/p>\n

L\u2019efficacit\u00e9 du t\u00e9riflunomide administr\u00e9 \u00e0 la dose recommand\u00e9e s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e similaire \u00e0 celle de l\u2019interf\u00e9ron b\u00eata-1a auquel il \u00e9tait compar\u00e9 dans le cadre d\u2019une \u00e9tude \u00e0 r\u00e9partition al\u00e9atoire. L\u2019avantage num\u00e9rique du t\u00e9riflunomide pour un param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation compos\u00e9 du d\u00e9lai \u00e9coul\u00e9 avant l\u2019\u00e9chec du traitement, du d\u00e9lai \u00e9coul\u00e9 avant la premi\u00e8re rechute ou du d\u00e9lai \u00e9coul\u00e9 avant l\u2019arr\u00eat du traitement, peu importe la raison, n\u2019a pas franchi le seuil de la signification statistique10<\/sup>, mais les scores enregistr\u00e9s pour la satisfaction des patients \u00e9taient plus \u00e9lev\u00e9s qu\u2019avec l\u2019interf\u00e9ron b\u00eata-1a.\u00a0<\/p>\n

Selon des analyses des donn\u00e9es sur l\u2019innocuit\u00e9 tir\u00e9es des essais de phase\u00a0III TEMSO et TOWER contr\u00f4l\u00e9s par placebo, 12,5\u00a0% des patients ont cess\u00e9 de prendre du t\u00e9riflunomide en raison d\u2019un effet ind\u00e9sirable27<\/sup>, le tiers d\u2019entre eux \u00e0 cause d\u2019une hausse de leur taux d\u2019enzymes h\u00e9patiques. Les autres raisons, telles que la perte de cheveux, la neutrop\u00e9nie et la diarrh\u00e9e, n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 invoqu\u00e9es souvent (Tableau 2 <\/a>). Pendant la phase de prolongation de l\u2019essai TEMSO, qui a permis d\u2019accumuler des donn\u00e9es pendant 9 ans28<\/sup>, aucun effet ind\u00e9sirable inattendu ou jusque-l\u00e0 inconnu n\u2019a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9. Les chercheurs ont recens\u00e9 peu d\u2019infections graves et opportunistes. La nature et l\u2019incidence des n\u00e9oplasies correspondaient \u00e0 celles qui \u00e9taient escompt\u00e9es.\u00a0<\/p>\n

Le DMFu inhibe la voie Nrf2 qui intervient dans la lib\u00e9ration de cytokines pro-inflammatoires29<\/sup>. De plus, cet agent provoque l\u2019apoptose lymphocytaire, un autre mode d\u2019action qui expliquerait son effet th\u00e9rapeutique30,31<\/sup>. Au cours des essais de phase\u00a0III DEFINE et CONFIRM contr\u00f4l\u00e9s par placebo7,32<\/sup>, une dose de 240 mg de DMFu administr\u00e9e 2 fois par jour a permis de r\u00e9duire significativement le TRA \u00e0 2 ans, ainsi que le nombre de l\u00e9sions\u00a0de novo<\/em>\u00a0ou de l\u00e9sions en hypersignal \u00e0 croissance r\u00e9cente en T2 et de l\u00e9sions prenant le gadolinium. Pendant l\u2019essai CONFIRM, le DMFu a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 reli\u00e9 \u00e0 une r\u00e9duction de l\u2019aggravation de l\u2019invalidit\u00e9 confirm\u00e9e sur 12 semaines. Cet essai comportait un groupe trait\u00e9 par l\u2019AG, mais les patients n\u2019y ont pas \u00e9t\u00e9 affect\u00e9s al\u00e9atoirement. L\u2019analyse a posteriori des donn\u00e9es collect\u00e9es chez les patients trait\u00e9s par le DMFu et chez ceux du groupe recevant l\u2019AG a permis d\u2019\u00e9tablir un parall\u00e8le entre le DMFu et un nombre moins \u00e9lev\u00e9 de l\u00e9sions\u00a0de novo<\/em>\u00a0ou de l\u00e9sions en hypersignal \u00e0 croissance r\u00e9cente sur la s\u00e9quence pond\u00e9r\u00e9e en T2.\u00a0<\/p>\n

M\u00eame si aucune \u00e9tude \u00e0 r\u00e9partition al\u00e9atoire n\u2019a servi \u00e0 comparer directement le DMFu aux autres traitements de premi\u00e8re intention de la SP-RR, plusieurs \u00e9tudes r\u00e9trospectives portent \u00e0 croire que son efficacit\u00e9 est comparable \u00e0 celle des interf\u00e9rons, de l\u2019AG et du t\u00e9riflunomide. Selon un registre allemand, les TRA et le temps \u00e9coul\u00e9 avant la premi\u00e8re rechute observ\u00e9s avec le DMFu soutenaient avantageusement la comparaison avec ceux enregistr\u00e9s avec tous ces agents9<\/sup>. Le fingolimod, qui a \u00e9t\u00e9 pris en compte dans cette analyse, s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 sup\u00e9rieur aux autres agents pour la majorit\u00e9 des param\u00e8tres d\u2019\u00e9valuation. Le temps \u00e9coul\u00e9 avant l\u2019abandon du traitement \u00e9tait similaire pour tous ces agents, exception faite du fingolimod, pour lequel il \u00e9tait plus long. Dans une comparaison indirecte du DMFu et de l\u2019AG ajust\u00e9e en fonction de l\u2019appariement, le DMFu s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 sup\u00e9rieur pour le TRA (p<\/em>=\u00a00,0474) et l\u2019aggravation de l\u2019invalidit\u00e9 confirm\u00e9e \u00e0 12\u00a0semaines (p\u00a0<\/em><\u00a00,0001)8<\/sup>. Il est ressorti d\u2019une analyse r\u00e9trospective des dossiers de 143\u00a0patients recevant de l\u2019interf\u00e9ron et de 307\u00a0patients prenant du DMFu que ces agents \u00e9taient comparables sur le plan de l\u2019efficacit\u00e9 et de la pers\u00e9v\u00e9rance des patients envers leur traitement33<\/sup>.\u00a0<\/p>\n

Les bouff\u00e9es vasomotrices ont \u00e9t\u00e9 reconnues comme l\u2019effet ind\u00e9sirable le plus fr\u00e9quent du DMFu au terme d\u2019une analyse des donn\u00e9es sur l\u2019innocuit\u00e9 tir\u00e9es des essais de phase III d\u00e9terminants. Les bouff\u00e9es vasomotrices, qui se sont produites chez plus de 40 % des patients, et les troubles digestifs \u00e9taient les effets ind\u00e9sirables les plus r\u00e9pandus (Figure 2<\/a>)34<\/sup>. Cela dit, ils ont rarement motiv\u00e9 l\u2019abandon du traitement. En outre, une analyse \u00e0 5\u00a0ans de l\u2019\u00e9tude ENDORSE, une \u00e9tude de prolongation de longue dur\u00e9e men\u00e9e chez les participants aux \u00e9tudes DEFINE et CONFIRM, n\u2019a mis au jour aucun effet ind\u00e9sirable inattendu ou jusque-l\u00e0 inconnu35<\/sup>. Quelques cas de leucoenc\u00e9phalopathie multifocale progressive (LEMP) ont toutefois \u00e9t\u00e9 objectiv\u00e9s chez des patients prenant du DMFu. Or ce risque int\u00e9resserait essentiellement les patients expos\u00e9s \u00e0 un autre agent ayant un lien avec la LEMP ou ceux affichant une lymphop\u00e9nie prolong\u00e9e (<\u00a0500\u00a0cells\/\u03bcL)36,37<\/sup>.<\/p>\n

Faute d\u2019essais \u00e0 r\u00e9partition al\u00e9atoire, des chercheurs ont men\u00e9 plusieurs \u00e9tudes pour comparer le t\u00e9riflunomide et le DMFu \u00e0 partir de donn\u00e9es recueillies en pratique clinique, avec des r\u00e9sultats in\u00e9gaux. Dans l\u2019une d\u2019elles, apr\u00e8s avoir compar\u00e9 50\u00a0patients atteints de SP-RR trait\u00e9s par du t\u00e9riflunomide \u00e0 50\u00a0autres prenant du DMFu au moyen de divers param\u00e8tres cliniques et d\u2019imagerie m\u00e9dicale, ils ont constat\u00e9 la similarit\u00e9 de ces deux m\u00e9dicaments pour la plupart d\u2019entre eux. Ils ont toutefois reli\u00e9 le t\u00e9riflunomide \u00e0 une meilleure protection contre l\u2019atrophie c\u00e9r\u00e9brale au bout de 2\u00a0ann\u00e9es de traitement38<\/sup>. Les chercheurs d\u2019une autre \u00e9tude ont not\u00e9 que la proportion de patients pr\u00e9sentant au moins une nouvelle l\u00e9sion en T2 sur les clich\u00e9s d\u2019IRM \u00e9tait plus faible avec le DMFu, m\u00eame si encore l\u00e0, les mesures cliniques de l\u2019efficacit\u00e9 ne permettaient pas \u00e0 l\u2019un de ces agents de se d\u00e9marquer significativement de l\u2019autre39<\/sup>. Ces \u00e9tudes n\u2019ayant pas \u00e9t\u00e9 men\u00e9es avec r\u00e9partition al\u00e9atoire, les facteurs influen\u00e7ant l\u2019adh\u00e9sion des patients au traitement, comme les effets ind\u00e9sirables ou la commodit\u00e9 d\u2019administration, n\u2019ont pu \u00eatre v\u00e9rifi\u00e9s.<\/p>\n

Personnalisation du traitement : faire le bon choix<\/strong><\/h2>\n

La multiplication des options th\u00e9rapeutiques a facilit\u00e9 la personnalisation du traitement. Les patients n\u2019ont pas tous les m\u00eames objectifs ni les m\u00eames pr\u00e9f\u00e9rences et il faut en tenir compte lors du choix du traitement initial et pour la suite des choses. M\u00eame si les immunomodulateurs \u00e0 prise orale sont s\u00fbrs et conviennent au traitement de premi\u00e8re intention, il se peut qu\u2019un patient pr\u00e9f\u00e8re un immunomodulateur injectable pour plusieurs raisons, notamment pour \u00e9viter une administration quotidienne. \u00c0 l\u2019inverse, une forte proportion de patients atteints d\u2019une forme l\u00e9g\u00e8re ou mod\u00e9r\u00e9e de SP-RR opteront plut\u00f4t pour un agent \u00e0 prise orale s\u2019ils y voient un produit mieux tol\u00e9r\u00e9. Aucun des agents \u00e0 prise orale n\u2019est d\u00e9pourvu d\u2019effets ind\u00e9sirables, mais leur bilan d\u2019innocuit\u00e9 \u00e0 long terme est acceptable.<\/p>\n

Un patient dont la maladie risque d\u2019\u00e9voluer ou que cette perspective inqui\u00e8te pourrait juger raisonnable d\u2019avoir recours \u00e0 un agent plus puissant utilis\u00e9 en deuxi\u00e8me intention s\u2019il \u00e9tait assorti de la promesse d\u2019une plus grande efficacit\u00e9, quitte \u00e0 ce que le risque d\u2019effets ind\u00e9sirables soit plus \u00e9lev\u00e9. Au moment de guider un patient dans le choix de l\u2019immunomodulateur qui lui convient le mieux, la transmission de tous les renseignements concernant les risques relatifs ne facilite pas seulement ce processus, mais elle pourrait aussi am\u00e9liorer sa tol\u00e9rance aux effets ind\u00e9sirables.\u00a0<\/p>\n

L\u2019objectif\u00a0: guider les patients vers le traitement avec lequel ils se sentiront \u00e0 l\u2019aise, ce qui sera influenc\u00e9 par leur propre perspective de la commodit\u00e9 et des risques relatifs. D\u2019autres facteurs comme la planification familiale ou le co\u00fbt du traitement pourraient entrer en ligne de compte. Le t\u00e9riflunomide a \u00e9t\u00e9 reli\u00e9 \u00e0 un effet t\u00e9ratog\u00e8ne chez les animaux40<\/sup>, mais le risque d\u2019une issue d\u00e9favorable en cas de grossesse n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9 par une \u00e9tude populationnelle41<\/sup>. Les patients trait\u00e9s par cet agent devraient donc utiliser un moyen de contraception. Le DMFu n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 reli\u00e9 \u00e0 un effet t\u00e9ratog\u00e8ne chez les animaux ni \u00e0 une issue d\u00e9favorable au terme d\u2019une grossesse, mais la FDA le classe dans la cat\u00e9gorie\u00a0C, ce qui signifie que les donn\u00e9es sont insuffisantes pour d\u00e9terminer son innocuit\u00e9 chez la femme enceinte42<\/sup>.\u00a0<\/p>\n

Ni le t\u00e9riflunomide ni le DMFu n\u2019exclut le recours ult\u00e9rieur \u00e0 d\u2019autres agents oppos\u00e9s \u00e0 la SP-RR, y compris d\u2019autres immunomodulateurs. Ils peuvent \u00eatre utilis\u00e9s tous les deux sans probl\u00e8me apr\u00e8s un immunomodulateur injectable et \u00eatre envisag\u00e9s dans le cadre d\u2019une strat\u00e9gie d\u00e9gressive chez les patients dont la maladie \u00e9volue plus lentement apr\u00e8s un traitement tr\u00e8s efficace. Le concept reposant sur l\u2019utilisation pr\u00e9coce de traitements tr\u00e8s efficaces pour ensuite passer \u00e0 la puissance inf\u00e9rieure avec les immunomodulateurs employ\u00e9s en premi\u00e8re intention reste une strat\u00e9gie int\u00e9ressante pour att\u00e9nuer les risques associ\u00e9s aux traitements tr\u00e8s efficaces43<\/sup>, mais son retentissement sur l\u2019issue \u00e0 long terme est inconnu.<\/p>\n

R\u00e9sum\u00e9<\/strong><\/h2>\n

Les immunomodulateurs \u00e0 prise orale peuvent \u00eatre envisag\u00e9s comme traitement de premi\u00e8re intention de la SP-RR. Le t\u00e9riflunomide, qui est administr\u00e9 1 fois par jour et pour lequel nous disposons de donn\u00e9es d\u2019innocuit\u00e9 collect\u00e9es pendant plus de 10 ans dans le cadre d\u2019essais comparatifs et de la pratique clinique, affiche une innocuit\u00e9 et une tol\u00e9rabilit\u00e9 qui rivalisent avec celles des immunomodulateurs injectables. Le faisceau de preuves \u00e0 l\u2019appui de l\u2019innocuit\u00e9 du DMFu est similaire. Exception faite des quelques cas de LEMP observ\u00e9s avec le DMFu, ces agents \u00e0 prise orale, qui sont souvent vus comme plus pratiques que les immunomodulateurs injectables, n\u2019auraient pas tendance, semble-t-il, \u00e0 provoquer des effets ind\u00e9sirables de nature immunologique inopin\u00e9s comme des infections opportunistes ou des n\u00e9oplasies. Les donn\u00e9es publi\u00e9es portent \u00e0 croire qu\u2019ils ne sont pas moins efficaces pour pr\u00e9venir les rechutes, pour ralentir l\u2019\u00e9volution de la maladie visible \u00e0 l\u2019IRM ni pour retarder l\u2019aggravation de l\u2019invalidit\u00e9.<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences<\/strong><\/h2>\n

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38.\u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0Zivadinov R, Kresa-Reahl K, Weinstock-Guttman B,\u00a0et al<\/em>. Comparative effectiveness of teriflunomide and dimethyl fumarate in patients with relapsing forms of MS in the retrospective real-world Teri-RADAR study.\u00a0J Comp Eff Res\u00a0<\/em>2019;8:305-316.<\/p>\n

39.\u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0Laplaud DA, Casey R, Barbin L,\u00a0et al<\/em>. Comparative effectiveness of teriflunomide vs dimethyl fumarate in multiple sclerosis.\u00a0Neurology<\/em>\u00a02019;93:e635-e646.<\/p>\n

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41.\u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0Andersen JB, Moberg JY, Spelman T et Magyari M. Pregnancy Outcomes in Men and Women Treated With Teriflunomide. A Population-Based Nationwide Danish Register Study.\u00a0Front Immunol\u00a0<\/em>2018;9:2706.<\/p>\n

42.\u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0Gold R, Phillips JT, Havrdova E,\u00a0et al<\/em>. Delayed-Release Dimethyl Fumarate and Pregnancy : Preclinical Studies and Pregnancy Outcomes from Clinical Trials and Postmarketing Experience.\u00a0Neurol Ther\u00a0<\/em>2015;4:93-104.<\/p>\n

43.\u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0Stankiewicz JM et Weiner HL. An argument for broad use of high efficacy treatments in early multiple sclerosis.\u00a0Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm<\/em>\u00a02020;7.<\/p>\n

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Liesly Lee, M.D.<\/b>
\nProfesseur agr\u00e9g\u00e9 de m\u00e9decine (neurologie)
\nCentre des sciences de la sant\u00e9 Sunnybrook
\nUniversit\u00e9 de Toronto
\nToronto (Ontario)<\/p>\n

Les immunomodulateurs \u00e0 prise orale peuvent \u00eatre utilis\u00e9s en premi\u00e8re intention chez les patients atteints de scl\u00e9rose en plaques r\u00e9currente-r\u00e9mittente (SP-RR) incapables, ou qui refusent, de tol\u00e9rer l\u2019ac\u00e9tate de glatiramer (AG) et les interf\u00e9rons b\u00eata injectables. Or il est possible de personnaliser le traitement d\u2019une SP-RR d\u00e9butante \u00e0 l\u2019aide de ces agents ou lorsqu\u2019une strat\u00e9gie d\u00e9gressive est envisag\u00e9e. 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