De nouvelles donn\u00e9es de l\u2019essai EXPAND, le plus grand essai th\u00e9rapeutique jamais r\u00e9alis\u00e9 sur la SPPS, et de son essai de prolongation confirment que le siponimod, un agent \u00e0 prise orale homologu\u00e9 r\u00e9cemment pour le traitement de la SPPS dans de nombreux pays, dont le Canada, permet de prot\u00e9ger les patients plus longtemps contre les principales manifestations cliniques de l\u2019\u00e9volution de la maladie. Le parall\u00e8le \u00e9tabli par ces donn\u00e9es entre le siponimod et une remy\u00e9linisation permet de comprendre la protection importante observ\u00e9e contre l\u2019aggravation de l\u2019invalidit\u00e9 et le d\u00e9clin des fonctions cognitives.<\/p>\n
Pour une entrevue exclusive avec la Dre<\/sup> Sarah Morrow\u00a0sur l’impact sur la pratique clinique, cliquez ici<\/a><\/p><\/blockquote>\n
L\u2019\u00e9volution de la SPPS est ralentie<\/strong><\/p>\n
Avant l\u2019essai de phase\u00a0III EXPAND, aucun agent n\u2019avait permis de ralentir syst\u00e9matiquement l\u2019\u00e9volution de la maladie au sein d\u2019un effectif repr\u00e9sentatif de patients atteints de SPPS. Dans l\u2019essai EXPAND, 1651\u00a0patients atteints de SPPS ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9partis al\u00e9atoirement de fa\u00e7on \u00e0 recevoir du siponimod, un modulateur des r\u00e9cepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P), ou un placebo. M\u00eame si leur maladie \u00e9tait avanc\u00e9e (plus de 50\u00a0% des sujets recrut\u00e9s avaient besoin d\u2019une aide \u00e0 la marche), les chercheurs ont vu le param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation principal, soit l\u2019aggravation de l\u2019invalidit\u00e9 confirm\u00e9e \u00e0 3\u00a0mois (AIC3m), baisser de plus de 20\u00a0% (p\u00a0<\/em>=\u00a00,013) (Kappos,\u00a0L.\u00a0et al. Lancet<\/em>\u00a02018;391:1263-1273).<\/p>\n
Plus t\u00f4t cette ann\u00e9e, des donn\u00e9es issues de l\u2019essai de prolongation de longue dur\u00e9e de l\u2019essai EXPAND men\u00e9 en mode ouvert ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es lors de la r\u00e9union en ligne de 2020 de l\u2019Acad\u00e9mie europ\u00e9enne de neurologie (EAN) (Fox, L.,\u00a0et al<\/em>. EAN 2020, r\u00e9sum\u00e9\u00a0EPR2128). Au d\u00e9but de cet essai, les t\u00e9moins de l\u2019essai contr\u00f4l\u00e9 initial sont pass\u00e9s au siponimod. Apr\u00e8s 45\u00a0mois de suivi en moyenne, la r\u00e9duction du risque d\u2019aggravation de l\u2019invalidit\u00e9 confirm\u00e9e \u00e0 6\u00a0mois (AIC6m) \u00e9tait de 22\u00a0% (p\u00a0<\/em>=\u00a00,0026) chez les patients ayant re\u00e7u du siponimod en continu par rapport aux t\u00e9moins. Les calculs faits du 25e<\/sup>\u00a0au 50e\u00a0<\/sup>percentile d\u2019aggravation ont reli\u00e9 le siponimod en continu \u00e0 un d\u00e9lai relatif moyen de 49,3\u00a0% pour l\u2019invalidit\u00e9 confirm\u00e9e \u00e0 6 mois (AIC6m).<\/p>\n
Selon les donn\u00e9es de l\u2019essai EXPAND initial et de l\u2019essai de prolongation de longue dur\u00e9e pr\u00e9sent\u00e9es lors de la r\u00e9union de 2020 de l\u2019ACTRIMS et de l\u2019ECTRIMS, ce sont les patients dont la maladie \u00e9voluait (\u2265\u00a01\u00a0pouss\u00e9e dans les deux ann\u00e9es ayant pr\u00e9c\u00e9d\u00e9 le recrutement ou pr\u00e9sence d\u2019au moins 1\u00a0l\u00e9sion prenant le gadolinium en T1) qui ont \u00e9t\u00e9 les mieux prot\u00e9g\u00e9s contre l\u2019aggravation de l\u2019invalidit\u00e9 (Giovannoni, G.,\u00a0et al<\/em>. ACTRIMS-ECTRIMS 2020, r\u00e9sum\u00e9\u00a0P0238). Ce net avantage du siponimod chez les patients atteints de SPPS \u00e9volutive avait d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 lors de l\u2019essai d\u00e9terminant, mais l\u2019analyse des donn\u00e9es \u00e0 long terme recueillies sur l\u2019AIC6m a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que les patients atteints de SPPS \u00e9volutive trait\u00e9s par le siponimod en continu avaient plus b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 de leur traitement que les t\u00e9moins qui \u00e9taient pass\u00e9s \u00e0 cet agent.<\/p>\n
Comparativement \u00e0 ces derniers, \u00ab\u2009les sujets atteints de SPPS \u00e9volutive ayant pris du siponimod en continu \u00e9taient expos\u00e9s \u00e0 un risque d\u2019aggravation de l\u2019invalidit\u00e9 confirm\u00e9e \u00e0 6\u00a0mois de 29\u00a0% plus faible [p\u00a0=\u00a0<\/em>0,0044]\u2009\u00bb, a affirm\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Gavin Giovannoni, de la Chaire de neurologie, de l\u2019Institut Blizard de Barts et de l\u2019\u00c9cole de m\u00e9decine de Londres, au R.-U. Chez les sujets du 25e<\/sup>\u00a0au 40e\u00a0<\/sup>percentile, l\u2019AIC6m \u00e9tait retard\u00e9e de 72\u00a0% en moyenne\u00a0(Figure 1<\/a>).<\/p>\n
\n\u00ab\u2009Les sujets atteints de SPPS \u00e9volutive ayant pris du siponimod en continu \u00e9taient expos\u00e9s \u00e0 un risque d\u2019aggravation de l\u2019invalidit\u00e9 confirm\u00e9e \u00e0 6 mois de 29 % plus faible [p = 0,0044].\u2009\u00bb<\/p>\n<\/blockquote>\n
Ont \u00e9t\u00e9 admis \u00e0 l\u2019essai de prolongation 1224 des 1651\u00a0patients \u00e9valuables ayant particip\u00e9 jusqu\u2019\u00e0 la fin \u00e0 l\u2019essai EXPAND initial de 36\u00a0mois men\u00e9 \u00e0 l\u2019insu tout comme 582 des 779\u00a0patients dont la maladie \u00e9voluait au d\u00e9but de l\u2019essai initial. Dans l\u2019analyse pr\u00e9sent\u00e9e par le Dr<\/sup>\u00a0Giovannoni, le suivi m\u00e9dian (essais initial et de prolongation) \u00e9tait de 53,8\u00a0mois.<\/p>\n
Dans le groupe dont la SPPS n\u2019\u00e9voluait pas, la r\u00e9duction du risque d\u2019AIC6m pendant le suivi de l\u2019essai de prolongation s\u2019\u00e9levait \u00e0 12,5\u00a0% chez les patients trait\u00e9s par le siponimod en continu par rapport aux t\u00e9moins pass\u00e9s \u00e0 cet agent, ce qui correspond \u00e0 un d\u00e9lai de 30\u00a0% du 25e<\/sup>\u00a0au 40e\u00a0<\/sup>percentile, a d\u00e9clar\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Giovannoni.<\/p>\n
Selon lui, le risque relatif de d\u00e9t\u00e9rioration des fonctions cognitives \u00e9tait \u00e0 l\u2019image du gain relatif et de l\u2019importance d\u2019un traitement par le siponimod amorc\u00e9 t\u00f4t dans les cas de maladie \u00e9volutive. Cette analyse portait sur la variation du score obtenu au test SDMT (Symbol Digit Modalities Test<\/em>), un outil rigoureusement valid\u00e9 servant \u00e0 \u00e9valuer les fonctions cognitives et la vitesse de traitement de l\u2019information (Benedict, R.H.B.\u00a0et al<\/em>.\u00a0Mult Scler<\/em>\u00a02017;23:721-723). Une baisse minimale de 4\u00a0points \u00e0 6\u00a0mois confirmait la d\u00e9t\u00e9rioration cognitive (DCC6m).<\/p>\n
Jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, il ressort de la p\u00e9riode de suivi de l\u2019essai de prolongation de longue dur\u00e9e que \u00ab\u2009le risque de DCC6m a diminu\u00e9 de 33\u00a0% et que cette derni\u00e8re a \u00e9t\u00e9 retard\u00e9e de 70\u00a0% chez les patients atteints de SPPS \u00e9volutive recevant du siponimod en continu comparativement aux t\u00e9moins\u2009\u00bb, a rapport\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Giovannoni. Quant aux patients dont la SPPS n\u2019\u00e9voluait pas, la r\u00e9duction a \u00e9t\u00e9 de 12,3\u00a0% et la DCC6m a \u00e9t\u00e9 retard\u00e9e de 45\u00a0% environ (48,5 vs 33,4\u00a0mois) dans le groupe du 40e<\/sup>\u00a0percentile.<\/p>\n
D\u2019apr\u00e8s lui, il y avait aussi un lien entre le fait d\u2019amorcer t\u00f4t un traitement par le siponimod dans les cas de SPPS \u00e9volutive au lieu de le diff\u00e9rer (t\u00e9moins pass\u00e9s du placebo au siponimod) et un taux de pouss\u00e9es annuel (TPA) plus bas. L\u2019ensemble des donn\u00e9es des essais EXPAND initial et de prolongation de longue dur\u00e9e ont mis au jour un TPA de 0,07 chez les patients de ce sous-groupe trait\u00e9s par le siponimod en continu, soit une r\u00e9duction de 39,7\u00a0% (p\u00a0=\u00a0<\/em>0,0023) par rapport \u00e0 0,11 chez les t\u00e9moins.<\/p>\n
Avec le siponimod, le TPA est pass\u00e9 de 0,11 pendant l\u2019essai EXPAND initial \u00e0 0,06 pendant celui de prolongation (baisse de 46,7\u00a0%;\u00a0p\u00a0=\u00a0<\/em>0,0002). Durant ce dernier, des baisses significatives ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es dans les deux groupes de sujets comparativement aux valeurs calcul\u00e9es pendant l\u2019essai initial\u00a0(Figure 2<\/a>).<\/p>\n
Meilleure protection des fonctions cognitives dans les cas de SPPS \u00e9volutive<\/strong><\/h2>\n
Une autre sous-\u00e9tude a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que la sup\u00e9riorit\u00e9 de la pr\u00e9servation des fonctions cognitives obtenue avec le siponimod sur celle observ\u00e9e avec le placebo \u00e9tait encore plus marqu\u00e9e quand la maladie \u00e9voluait (Penner, I.\u00a0K.\u00a0et\u00a0al<\/em>. ACTRIMS-ECTRIMS 2020, r\u00e9sum\u00e9\u00a0P0806).<\/p>\n
Comme l\u2019essai d\u00e9terminant EXPAND avait permis de le constater, la d\u00e9t\u00e9rioration des fonctions cognitives a touch\u00e9 moins de patients trait\u00e9s par le siponimod que de t\u00e9moins si l\u2019on se fie sur la baisse minimale de 4\u00a0points au test SDMT (24,6\u00a0% vs 31,2\u00a0%;\u00a0p\u00a0=\u00a0<\/em>0,005). Les patients trait\u00e9s par le siponimod avaient plus de chances de voir leurs fonctions cognitives s\u2019am\u00e9liorer s\u2019ils gagnaient au moins 4\u00a0points \u00e0 ce test (34,8\u00a0% vs 27,1\u00a0%;\u00a0p\u00a0=\u00a0<\/em>0,002).<\/p>\n
La sous-\u00e9tude publi\u00e9e r\u00e9cemment a servi \u00e0 comparer pendant les 24\u00a0mois de suivi de l\u2019essai EXPAND la vitesse de traitement de l\u2019information et les fonctions cognitives des patients aux prises avec une maladie \u00e9volutive ou non \u00e0 partir de la variation du score obtenu au test SDMT.<\/p>\n
Le siponimod a apport\u00e9 une protection relative de pr\u00e8s de 30\u00a0% contre la d\u00e9t\u00e9rioration des fonctions cognitives (27,3\u00a0% vs 38,2\u00a0%;\u00a0p\u00a0=\u00a0<\/em>0,002) dans le sous-groupe \u00e9volutif tout en y augmentant la proportion de sujets dont les fonctions cognitives s\u2019\u00e9taient am\u00e9lior\u00e9es de 50\u00a0% (34,1\u00a0% vs 22,9\u00a0%;\u00a0p\u00a0=\u00a0<\/em>0,001). En revanche, dans le sous-groupe non \u00e9volutif, l\u2019avantage num\u00e9rique du siponimod sur le placebo n\u2019a atteint la signification statistique ni pour la d\u00e9t\u00e9rioration (21,2\u00a0% vs 23,7\u00a0%) ni pour l\u2019am\u00e9lioration des fonctions cognitives (35,6\u00a0% vs 31,2\u00a0%).<\/p>\n
\u00ab\u2009Ces donn\u00e9es confirment que les effets relatifs aux variations d\u2019importance clinique [dans les fonctions cognitives] \u00e9taient plus prononc\u00e9s dans les cas de SPPS \u00e9volutive\u2009\u00bb, a affirm\u00e9 la Dre\u00a0<\/sup>Iris Katharina Penner, du D\u00e9partement de neurologie, de l\u2019universit\u00e9 Heinrich Heine, \u00e0 Dusseldorf, en Allemagne.<\/p>\n
\n\u00ab Ces donn\u00e9es confirment que les effets relatifs aux variations d\u2019importance clinique [dans les fonctions cognitives] \u00e9taient plus prononc\u00e9s dans les cas de SPPS \u00e9volutive. \u00bb<\/p>\n<\/blockquote>\n
Selon elle, \u00e9tant donn\u00e9 l\u2019\u00e9volution lente de la maladie, \u00ab\u2009il faudra peut-\u00eatre suivre pendant plus longtemps les patients atteints de SPPS qui commencent \u00e0 prendre du siponimod \u00e0 un moment o\u00f9 leur maladie n\u2019\u00e9volue pas\u2009\u00bb pour d\u00e9celer des changements importants chez eux.<\/p>\n
Les courbes des variations observ\u00e9es dans les fonctions cognitives par rapport aux valeurs de r\u00e9f\u00e9rence dans les cas de maladie \u00e9volutive et non \u00e9volutive ont permis de voir un lien entre le siponimod et des variations moyennes des r\u00e9sultats au test SDMT significativement meilleures sur 2\u00a0ans qu\u2019avec le placebo, que la maladie \u00e9volue ou pas\u00a0(Figure 3<\/a>). Selon la Dre<\/sup>\u00a0Penner, ces r\u00e9sultats cadraient avec ceux enregistr\u00e9s dans l\u2019ensemble de l\u2019effectif \u00e0 l\u2019\u00e9tude.<\/p>\n
Les gains cliniques obtenus lors des essais EXPAND et de prolongation de longue dur\u00e9e pourraient s\u2019expliquer par l\u2019effet favorable du siponimod sur la densit\u00e9 et l\u2019int\u00e9grit\u00e9 de la my\u00e9line selon les r\u00e9sultats d\u2019une toute r\u00e9cente sous-analyse a posteriori de l\u2019essai EXPAND (Arnold, D. L. et al<\/em>. ACTRIMS-ECTRIMS 2020, r\u00e9sum\u00e9\u00a0P0587) qui a servi \u00e0 mesurer les changements subis par la my\u00e9line \u00e0 l\u2019aide du ratio de transfert d\u2019aimantation (RTA), un marqueur de la d\u00e9my\u00e9linisation et de la perte axonale.<\/p>\n
Comparativement aux observations faites dans le tissu c\u00e9r\u00e9bral d\u2019aspect normal (TCAN), la mati\u00e8re grise corticale (MGc) et la mati\u00e8re blanche d\u2019aspect normal (MBAN) des t\u00e9moins, les sujets affect\u00e9s au siponimod ont connu une hausse de leur RTA par rapport \u00e0 leurs valeurs de r\u00e9f\u00e9rence ou un ralentissement du d\u00e9clin du RTA relatif, signes d\u2019une remy\u00e9linisation ou d\u2019une protection contre la perte de my\u00e9line. Ces \u00e9carts, quoique pas tous significatifs sur le plan statistique, \u00e9taient constants d\u2019un sous-groupe \u00e0 l\u2019autre stratifi\u00e9 en fonction de l\u2019\u00e2ge, de l\u2019anciennet\u00e9 de la maladie, du score de r\u00e9f\u00e9rence \u00e0 l\u2019\u00e9chelle EDSS (Expanded Disability Status Scale<\/em>) et de l\u2019\u00e9volution ou non de la SPPS.<\/p>\n
Autre bienfait\u00a0: la r\u00e9paration de la my\u00e9line<\/strong><\/h2>\n