Le d\u00e9ficit cognitif est une cons\u00e9quence bien document\u00e9e de la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence caus\u00e9e par la SP1, dont le risque augmente au fur et \u00e0 mesure de l\u2019\u00e9volution de la maladie, mais qui peut survenir ind\u00e9pendamment des autres sympt\u00f4mes. \u00c0 preuve, un d\u00e9ficit cognitif a \u00e9t\u00e9 d\u00e9cel\u00e9 chez 27,6 % des sujets asymptomatiques d\u2019une \u00e9tude, dont les clich\u00e9s d\u2019IRM \u00e9voquaient pourtant une SP2<\/sup>\u00a0et qui r\u00e9pondaient aux crit\u00e8res radiologiques d\u00e9finissant un syndrome radiologique isol\u00e9 (SRI). Or il y avait corr\u00e9lation entre leur d\u00e9ficit et un plus grand volume l\u00e9sionnel en T1 et un volume cortical r\u00e9duit.<\/p>\n Pour une entrevue exclusive avec la Dre<\/sup>\u00a0Sarah A. Morrow\u00a0couvrant l’impact sur la pratique clinique, cliquez ici<\/a><\/p><\/blockquote>\n Un d\u00e9ficit cognitif s\u2019observe d\u00e9j\u00e0 chez les personnes aux prises avec un syndrome clinique isol\u00e9 (SCI), jusqu\u2019\u00e0 25 % d\u2019entre elles en \u00e9tant atteintes3<\/sup>, mais le risque grimpe \u00e0 45 %, voire \u00e0 75 %, chez celles dont l\u2019\u00e9tat \u00e9volue vers la scl\u00e9rose en plaques cyclique (SPC) et la SPPS4<\/sup>\u00a0(Figure 1<\/a>). M\u00eame si le risque de d\u00e9ficit cognitif augmente au fur et \u00e0 mesure de l\u2019\u00e9volution de la SP, il faut savoir que la corr\u00e9lation entre les deux est imparfaite. Il se peut que des personnes atteintes de SP peu ou pas hypoth\u00e9qu\u00e9es physiquement pr\u00e9sentent des troubles cognitifs marqu\u00e9s. \u00c0 l\u2019autre bout du spectre, des patients tr\u00e8s mal en point physiquement ne sont pas afflig\u00e9s de troubles cognitifs5<\/sup>.<\/p>\n D\u2019autres donn\u00e9es probantes montrant que l\u2019incapacit\u00e9 physique et l\u2019atteinte neurocognitive progressent de fa\u00e7on ind\u00e9pendante ont \u00e9t\u00e9 recueillies chez des personnes aux prises avec une forme stable, non \u00e9volutive, de SP. Un d\u00e9ficit cognitif a en effet \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 chez des personnes affichant une activit\u00e9 pathologique tr\u00e8s faible (score inf\u00e9rieur \u00e0 3,0 \u00e0 l\u2019\u00e9chelle EDSS [Expanded<\/em>\u00a0Disability Status Scale<\/em>] pendant 15 ans au moins apr\u00e8s le diagnostic), alors qu\u2019il constitue un marqueur pronostique d\u00e9favorable en pareil cas. Leur suivi a permis de constater qu\u2019elles risquent davantage de voir leur \u00e9tat physique se d\u00e9grader, comme en a t\u00e9moign\u00e9 l\u2019augmentation de leur score \u00e0 l\u2019\u00e9chelle EDSS mesur\u00e9 de 5 \u00e0 12 ans plus tard6, 7<\/sup>. Cela dit, cette relation n\u2019est pas absolue non plus.<\/p>\n Une SP apparue durant l\u2019enfance est aussi reli\u00e9e \u00e0 un d\u00e9ficit cognitif, de sorte que les enfants et les adolescents touch\u00e9s ont en moyenne un rendement scolaire et un quotient intellectuel inf\u00e9rieurs \u00e0 ceux de t\u00e9moins sains8<\/sup>. Encore l\u00e0, cette relation n\u2019est pas absolue. Le suivi longitudinal de pareils cas montre que les troubles cognitifs et l\u2019incapacit\u00e9 physique n\u2019\u00e9voluent pas forc\u00e9ment au m\u00eame rythme9<\/sup>.<\/p>\n La SP \u00e9tant une maladie inflammatoire et d\u00e9my\u00e9linisante du syst\u00e8me nerveux central (SNC), il est raisonnable de pr\u00e9sumer que le d\u00e9ficit cognitif est le r\u00e9sultat direct de la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence10<\/sup>, mais le processus physiopathologique en cause reste \u00e0 d\u00e9couvrir. Les clich\u00e9s d\u2019IRM de 234 participants \u00e0 une \u00e9tude, 41 % d\u2019entre eux pr\u00e9sentant un d\u00e9ficit cognitif, ont montr\u00e9 qu\u2019une perte de volume de la substance grise corticale \u00e9tait le seul facteur permettant de pr\u00e9dire d\u00e8s le d\u00e9part une d\u00e9t\u00e9rioration des fonctions cognitives dans tous les sous-types de SP. Cela dit, les facteurs pr\u00e9visionnels d\u2019un d\u00e9ficit cognitif n\u2019\u00e9taient pas les m\u00eames dans les stades peu avanc\u00e9s de la SP-RR que dans les stades avanc\u00e9s ou dans les cas de SP \u00e9volutive. Dans les premiers cas, il s\u2019agissait d\u2019une atteinte \u00e0 l\u2019int\u00e9grit\u00e9 de la substance blanche, alors que dans les seconds, l\u2019atrophie corticale y jouait un r\u00f4le majeur11<\/sup>. Un parall\u00e8le a \u00e9t\u00e9 \u00e9tabli entre une d\u00e9t\u00e9rioration cognitive plus prononc\u00e9e et une atteinte structurelle d\u2019embl\u00e9e plus marqu\u00e9e dans les deux groupes de sujets, mais la premi\u00e8re ne permettait pas de pr\u00e9dire la seconde et vice versa.<\/p>\n La r\u00e9organisation c\u00e9r\u00e9brale \u00e9tant diff\u00e9rente d\u2019une personne \u00e0 l\u2019autre, elle pourrait expliquer la diversit\u00e9 de l\u2019\u00e9volution des troubles cognitifs. On entend par \u00ab\u2009r\u00e9organisation c\u00e9r\u00e9brale\u2009\u00bb le processus gr\u00e2ce auquel de nouvelles voies neuronales se forment en r\u00e9action \u00e0 la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence pour soutenir la connectivit\u00e9 fonctionnelle. On a \u00e9mis l\u2019hypoth\u00e8se que la r\u00e9organisation c\u00e9r\u00e9brale se fait mieux chez certaines personnes atteintes de SP12<\/sup>, ce que plusieurs \u00e9tudes ont \u00e9tay\u00e9. Une analyse de la connectivit\u00e9 fonctionnelle de personnes atteintes de SP et de t\u00e9moins, par exemple, a fait ressortir une activation in\u00e9gale des r\u00e9gions c\u00e9r\u00e9brales attribu\u00e9e au processus adaptatif chez les premi\u00e8res13,14<\/sup>.<\/p>\n Les observations concernant la connectivit\u00e9 fonctionnelle \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur de la substance grise des structures c\u00e9r\u00e9brales divergent, ce qui pourrait s\u2019expliquer, entre autres, par le fait qu\u2019une hausse de la connectivit\u00e9 t\u00e9moigne de l\u2019aptitude du cerveau au d\u00e9but de la maladie \u00e0 trouver des voies neuronales de rechange \u00e0 celles qui sont compromises, alors qu\u2019une baisse de la connectivit\u00e9 se produit \u00e0 un stade plus avanc\u00e9, lorsque les r\u00e9serves sont \u00e9puis\u00e9es, d\u2019o\u00f9 l\u2019aggravation du d\u00e9ficit cognitif1<\/sup>.<\/p>\n La r\u00e9serve c\u00e9r\u00e9brale et la r\u00e9serve cognitive semblent \u00e0 tout le moins des facteurs pr\u00e9visionnels ind\u00e9pendants de la pr\u00e9servation des fonctions cognitives chez les personnes atteintes de SP. Une \u00e9tude ayant servi \u00e0 comparer les effets de la r\u00e9serve c\u00e9r\u00e9brale, d\u00e9finie comme la masse c\u00e9r\u00e9brale maximale \u00e0 vie et qui serait d\u00e9termin\u00e9e g\u00e9n\u00e9tiquement, et la r\u00e9serve cognitive, qui est issue des activit\u00e9s de loisir intellectuellement stimulantes pendant l\u2019enfance, a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que la r\u00e9serve cognitive a un effet protecteur contre la perte de fonctions cognitives ind\u00e9pendamment de qualit\u00e9 de la r\u00e9serve c\u00e9r\u00e9brale15<\/sup>.\u00a0Une \u00e9tude plus r\u00e9cente a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que la r\u00e9serve cognitive et la r\u00e9serve c\u00e9r\u00e9brale jouent des r\u00f4les diff\u00e9rents, la premi\u00e8re \u00e9tant plus \u00e9troitement li\u00e9e aux domaines cognitifs classiques et la seconde \u00e9tant plus intimement li\u00e9e \u00e0 la cognition sociale16<\/sup>.\u00a0La variabilit\u00e9 de l\u2019\u00e9tat cognitif des personnes affichant une SP aux caract\u00e9ristiques pourtant similaires et des patients aux prises avec une autre affection causant une perte des fonctions cognitives, comme la maladie d\u2019Alzheimer, peut s\u2019expliquer par ces diff\u00e9rents types de r\u00e9serve neurologique17<\/sup>.<\/p>\n M\u00eame si ces \u00e9tudes comportaient des diff\u00e9rences, elles ont permis de constater \u00e0 maintes reprises que la m\u00e9moire \u00e9pisodique et la vitesse de traitement de l\u2019information \u00e9taient les domaines les plus souvent touch\u00e9s par la SP18,19<\/sup>.\u00a0Selon une analyse d\u2019articles portant sur des \u00e9tudes visant \u00e0 \u00e9valuer les troubles cognitifs imputables \u00e0 la SP, plus de la moiti\u00e9 des personnes qui en \u00e9taient afflig\u00e9es pr\u00e9sentaient une alt\u00e9ration de l\u2019un ou l\u2019autre de ces domaines, voire des deux20<\/sup>, alors qu\u2019une atteinte de la fluence verbale \u00e9tait relativement rare (Figure 2<\/a>).\u00a0<\/p>\n La variabilit\u00e9 des troubles cognitifs est \u00e0 l\u2019image de celle des sympt\u00f4mes physiques (p.\u00a0ex., troubles de la fonction motrice, tremblements, diplopie et engourdissements). Les alt\u00e9rations structurelles et fonctionnelles cons\u00e9cutives \u00e0 la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence sont vraisemblablement \u00e0 l\u2019origine de ces deux types de probl\u00e8mes, mais la faiblesse de la corr\u00e9lation entre la vitesse et l\u2019intensit\u00e9 de leur progression porte \u00e0 croire qu\u2019ils s\u2019expriment par des voies ind\u00e9pendantes, du moins jusqu\u2019\u00e0 un certain point. Il est ressorti d\u2019une \u00e9tude visant \u00e0 d\u00e9terminer si le ralentissement du traitement de l\u2019information \u00e9tait imputable aux alt\u00e9rations structurelles ou fonctionnelles que le lien avec les alt\u00e9rations structurelles \u00e9tait le plus fort. Il faudra affiner notre compr\u00e9hension physiopathologique de la maladie pour pouvoir \u00e9laborer de nouvelles strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques. Une meilleure compr\u00e9hension des facteurs favorisant les troubles cognitifs sur lesquels il est possible d\u2019agir pourrait aussi \u00eatre utile pour recenser les traitements de fond actuels qui, s\u2019il en existe, pr\u00e9servent le mieux les fonctions cognitives.<\/p>\n Pr\u00e8s de 10 ann\u00e9es se sont \u00e9coul\u00e9es depuis la tenue d\u2019une conf\u00e9rence multidisciplinaire visant \u00e0 promouvoir l\u2019\u00e9valuation et le traitement syst\u00e9matiques des troubles cognitifs dans les cas de SP21<\/sup>. En 2018, ann\u00e9e de la r\u00e9daction d\u2019une version provisoire de lignes directrices sur la prise en charge du d\u00e9ficit cognitif, ses auteurs ont d\u00e9plor\u00e9 que les fonctions cognitives restent si peu \u00e9valu\u00e9es et trait\u00e9es, m\u00eame si elles sont une source de morbidit\u00e9 importante22<\/sup>.<\/p>\n Cela dit, le peu d\u2019options de traitement s\u2019offrant aux cliniciens peut avoir refroidi leur enthousiasme envers la surveillance de ces sympt\u00f4mes. D\u2019ailleurs, aucun des agents pharmacologiques potentiels \u00e9tudi\u00e9s dans ces lignes directrices, notamment l\u2019amantadine, le don\u00e9p\u00e9zil et le ginkgo biloba, n\u2019a su convaincre les auteurs de son avantage \u00e0 ce chapitre. Ces derniers ont surtout recommand\u00e9 la r\u00e9\u00e9ducation cognitive et l\u2019exercice, dont les bienfaits sont confirm\u00e9s par des \u00e9tudes cliniques23, 24<\/sup>, quoique le gain th\u00e9rapeutique qu\u2019ils offrent soit modeste.<\/p>\n Beaucoup de cliniciens reconnaissent l\u2019int\u00e9r\u00eat d\u2019\u00e9valuer les fonctions cognitives au d\u00e9but de la maladie, mais la documentation des changements observ\u00e9s et de la vitesse \u00e0 laquelle ils se produisent est importante aussi21<\/sup>.Cela permet d\u2019intervenir rapidement lorsque les sympt\u00f4mes compromettent le rendement scolaire des enfants. Chez les adultes, l\u2019int\u00e9r\u00eat de cette d\u00e9marche va de l\u2019instauration d\u2019une r\u00e9\u00e9ducation \u00e0 la documentation d\u2019une invalidit\u00e9 donnant droit \u00e0 de l\u2019aide advenant une perte de revenus. Si d\u2019autres outils hormis le test SDMT peuvent \u00eatre envisag\u00e9s, les lignes directrices insistent surtout sur la r\u00e9alisation d\u2019\u00e9valuations r\u00e9p\u00e9t\u00e9es \u00e0 l\u2019aide du m\u00eame instrument de mesure. En plus du d\u00e9pistage des troubles cognitifs, il est conseill\u00e9 de proc\u00e9der \u00e0 un test de d\u00e9pistage de la d\u00e9pression au moins annuellement, cette affection pouvant masquer des troubles cognitifs ou les compliquer.<\/p>\n M\u00eame si le dysfonctionnement cognitif est un sympt\u00f4me majeur et une source d\u2019invalidit\u00e9 importante dans la SP, seuls quelques-uns des grands essais men\u00e9s en th\u00e9rapeutique ont port\u00e9 sur les fonctions cognitives21<\/sup>. Or le fonctionnement cognitif faisait d\u2019embl\u00e9e office de param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation de l\u2019essai EXPAND, un essai de phase\u00a0III ayant servi \u00e0 comparer le siponimod \u00e0 un placebo. Les \u00e9valuations ont eu lieu au d\u00e9but de l\u2019essai, tous les six mois par la suite et \u00e0 la fin du traitement. Les param\u00e8tres d\u2019\u00e9valuation principaux de cet essai \u00e9taient le temps \u00e9coul\u00e9 avant une aggravation de l\u2019invalidit\u00e9 confirm\u00e9e \u00e0 3\u00a0mois (AIC3m)25<\/sup>,alors que les fonctions cognitives ont fait l\u2019objet d\u2019une analyse exploratoire programm\u00e9e.<\/p>\n Les r\u00e9sultats de l\u2019analyse programm\u00e9e r\u00e9alis\u00e9e a posteriori des param\u00e8tres cognitifs ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s r\u00e9cemment26<\/sup>.\u00a0Le test SDMT (Symbol Digit Modalities Test<\/em>), l\u2019instrument le plus souvent employ\u00e9 et sans doute le meilleur moyen de mesurer une variation d\u2019importance sur le plan clinique de la vitesse de traitement de l\u2019information27<\/sup>,\u00a0a permis de relever des diff\u00e9rences significatives \u00e0 l\u2019avantage du siponimod au 12e<\/sup>\u00a0(p\u00a0<\/em>=\u00a00,0132), au 18e<\/sup>\u00a0(p\u00a0<\/em>=\u00a00,0135) et au 24e<\/sup>\u00a0mois (p\u00a0<\/em>= 0,0002) (Figure 3<\/a>).\u00a0<\/p>\n Sur la base d\u2019une variation d\u2019importance sur le plan clinique d\u00e9finie comme une diff\u00e9rence de 4\u00a0points par rapport \u00e0 la valeur de r\u00e9f\u00e9rence obtenue au d\u00e9but de l\u2019essai, le risque d\u2019alt\u00e9ration des fonctions cognitives \u00e9tait significativement plus faible chez les sujets affect\u00e9s al\u00e9atoirement au siponimod, le rapport des risques instantan\u00e9s se chiffrant (RRI) \u00e0 0,79 (p\u00a0<\/em>=\u00a00,0157). De plus, la probabilit\u00e9 d\u2019obtenir une am\u00e9lioration de ce score \u00e9tait significativement plus forte dans le groupe siponimod (RRI\u00a0: 1,28;\u00a0p\u00a0<\/em>=\u00a00,0131). Pareille am\u00e9lioration des fonctions cognitives a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez les sujets ayant pr\u00e9sent\u00e9 ou non une alt\u00e9ration de leurs fonctions cognitives avant leur admission \u00e0 l\u2019essai, celle-ci \u00e9tant d\u00e9finie comme un score inf\u00e9rieur \u00e0 43 au test SDMT (plus le score est \u00e9lev\u00e9, meilleurs sont les r\u00e9sultats), chez ceux afflig\u00e9s d\u2019une invalidit\u00e9 grave, confirm\u00e9e par un score minimal de 6 \u00e0 l\u2019\u00e9chelle EDSS, et chez ceux dont l\u2019invalidit\u00e9 \u00e9tait moins prononc\u00e9e. Les chercheurs ont consid\u00e9r\u00e9 que cette pr\u00e9servation des fonctions cognitives cadrait avec ce qu\u2019ils voyaient sur les clich\u00e9s d\u2019IRM r\u00e9alis\u00e9s tous les 12\u00a0mois et ont \u00e9tabli un lien entre le siponimod et une perte moins marqu\u00e9e du volume c\u00e9r\u00e9bral que celle observ\u00e9e avec le placebo.<\/p>\n L\u2019analyse principale de l\u2019essai EXPAND, au cours duquel 1651\u00a0habitants atteints de SPPS provenant de 31\u00a0pays ont \u00e9t\u00e9 affect\u00e9s al\u00e9atoirement (2:1) de fa\u00e7on \u00e0 recevoir 2\u00a0mg de siponimod une fois par jour ou un placebo, a permis de relier le siponimod \u00e0 une baisse de 21\u00a0% (p\u00a0<\/em>=\u00a00,013) du risque d\u2019AIC3m. Il s\u2019agissait du premier agent \u00e0 prise orale ayant permis de ralentir l\u2019\u00e9volution de la SPPS.<\/p>\n Quelque 1224\u00a0participants \u00e0 l\u2019essai original ont \u00e9t\u00e9 recrut\u00e9s dans la phase de prolongation, ceux d\u2019entre eux qui avaient jusqu\u2019alors servi de t\u00e9moins passant au traitement actif. Au terme de cette phase, lorsque les chercheurs ont compar\u00e9 les sujets originalement affect\u00e9s au siponimod aux t\u00e9moins pass\u00e9s au traitement actif, ils ont constat\u00e9 que les premiers, qui avaient re\u00e7u le siponimod plus t\u00f4t, avaient b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 davantage du traitement que les seconds, la diff\u00e9rence enregistr\u00e9e pour l\u2019AIC3m, principal param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation, et l\u2019AIC6m \u00e9tant nettement significative (p\u00a0<\/em>=\u00a00,0064 et 0,0048)28<\/sup>.<\/p>\n Lors de la sous-\u00e9tude sur les fonctions cognitives, le temps \u00e9coul\u00e9 avant que le r\u00e9sultat au test SDMT marque un changement soutenu \u00e9tait \u00e9valuable chez 98\u00a0% des sujets. Deux autres instruments d\u2019\u00e9valuation des fonctions cognitives ont \u00e9t\u00e9 employ\u00e9s, soit le test PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test<\/em>), qui sert \u00e0 mesurer la vitesse de traitement de l\u2019information et la m\u00e9moire \u00e0 court terme, et le test BVMT-R (Brief Visuospatial Memory Test-Revised<\/em>), qui permet d\u2019\u00e9valuer la m\u00e9moire visuelle et la m\u00e9moire spatiale. Les deux volets du test BVMT-R, Rappel total (RT) et Rappel diff\u00e9r\u00e9 (RD), ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s. Aucune des diff\u00e9rences enregistr\u00e9es entre le traitement actif et le placebo n\u2019a franchi le seuil de la signification statistique, peu importe la mesure consid\u00e9r\u00e9e lors des \u00e9valuations effectu\u00e9es \u00e0 12 et \u00e0 24\u00a0mois, ce qui n\u2019\u00e9tait pas totalement inattendu, puisque des \u00e9tudes ant\u00e9rieures avaient d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9 que le test PASAT est plus sensible pour d\u00e9tecter un effet interventionnel29\u00a0<\/sup>et qu\u2019aucun essai de phase\u00a0III portant sur des traitements de fond n\u2019a permis d\u2019\u00e9tablir un lien entre ces derniers et une am\u00e9lioration fonctionnelle confirm\u00e9e par le test BVMT-R qui est utilis\u00e9 pour \u00e9valuer la m\u00e9moire.<\/p>\nAnalyse secondaire de l\u2019\u00e9tude EXPAND : effet sur les fonctions cognitives<\/h2>\n