L\u2019essai ELEVATE-RR est le premier qui ait servi \u00e0 comparer deux inhibiteurs de la BTK chez des patients d\u00e9j\u00e0 trait\u00e9s contre une LLC. Apr\u00e8s r\u00e9partition al\u00e9atoire, 533 de ces patients y ont pris de l\u2019acalabrutinib \u00e0 100\u00a0mg 2\u00a0fois par jour (inhibiteur de la BTK de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration r\u00e9cemment homologu\u00e9) ou de l\u2019ibrutinib \u00e0 420\u00a0mg 1\u00a0fois par jour (inhibiteur de la BTK de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration). Con\u00e7u pour d\u00e9montrer la non-inf\u00e9riorit\u00e9 des deux agents pour le param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation principal, soit la survie sans progression (SSP), le plan exp\u00e9rimental hi\u00e9rarchique a fait ressortir l\u2019avantage marqu\u00e9 du plus r\u00e9cent pour plusieurs effets ind\u00e9sirables tr\u00e8s pr\u00e9occupants observ\u00e9s avec l\u2019inhibiteur de la BTK de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration.<\/p>\n
Pour une entrevue exclusive avec le Dr<\/sup> St\u00e9phane Doucet couvrant l’impact sur la pratique clinique, cliquez ici<\/a><\/p><\/blockquote>\n
Des inhibiteurs de la BTK qui se distinguent par leurs effets ind\u00e9sirables<\/h2>\n
Par rapport \u00e0 l\u2019ibrutinib, \u00ab l\u2019acalabrutinib a moins souvent provoqu\u00e9 d\u2019effets ind\u00e9sirables courants, d\u2019effets ind\u00e9sirables de grade 3 ou plus, d\u2019effets ind\u00e9sirables graves et d\u2019abandons du traitement pour cause d\u2019effet ind\u00e9sirable en g\u00e9n\u00e9ral\u2009\u00bb, a rapport\u00e9 le Dr <\/sup>John C. Byrd, pr\u00e9sident de la Recherche sur la leuc\u00e9mie, au Coll\u00e8ge de m\u00e9decine de l\u2019Universit\u00e9 de l\u2019Ohio, \u00e0 Columbus. Ces r\u00e9sultats corroborent l\u2019hypoth\u00e8se de l\u2019essai voulant que la plus grande s\u00e9lectivit\u00e9 de l\u2019acalabrutinib pour la BTK r\u00e9duise le risque d\u2019effets nocifs ailleurs dans l\u2019organisme, d\u2019o\u00f9 une meilleure tol\u00e9rabilit\u00e9.<\/p>\n
\nL\u2019acalabrutinib a moins souvent provoqu\u00e9 d\u2019effets ind\u00e9sirables courants, d\u2019effets ind\u00e9sirables de grade 3 ou plus, et d\u2019effets ind\u00e9sirables graves.<\/p>\n<\/blockquote>\n
Pour \u00eatre recrut\u00e9s, les patients devaient d\u00e9j\u00e0 avoir \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s contre leur LLC, afficher un indice fonctionnel ECOG de 2 ou moins, \u00eatre porteurs de la d\u00e9l\u00e9tion\u00a017p (del(17p)) ou de la d\u00e9l\u00e9tion\u00a011q (del(11q)). Des stratifications programm\u00e9es des r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es selon les crit\u00e8res suivants\u00a0: pr\u00e9sence ou absence de la del(17p), 3\u00a0traitements ant\u00e9rieurs ou moins versus 4 ou plus, et indice fonctionnel maximal de 1 versus 2. En \u00e9taient \u00e9cart\u00e9s les patients d\u00e9j\u00e0 expos\u00e9s \u00e0 un inhibiteur de la BTK ou au v\u00e9n\u00e9toclax, un inhibiteur de BCL-2.<\/p>\n
Un plan exp\u00e9rimental hi\u00e9rarchique reposant sur la non-inf\u00e9riorit\u00e9<\/h2>\n
Selon le plan exp\u00e9rimental hi\u00e9rarchique de l\u2019essai ELEVATE-RR, les param\u00e8tres d\u2019\u00e9valuation secondaires ne pouvaient \u00eatre \u00e9tudi\u00e9s tant que la non-inf\u00e9riorit\u00e9 n\u2019\u00e9tait pas confirm\u00e9e. De plus, la sup\u00e9riorit\u00e9 de l\u2019acalabrutinib pour chacun d\u2019eux, c\u2019est-\u00e0-dire le flutter ou la fibrillation auriculaire (flutter\/FA), les infections de grade\u00a03 ou plus, le syndrome de Richter (SR) et la survie globale (SG), devait \u00eatre confirm\u00e9e dans l\u2019ordre. Autrement dit, les chercheurs ne pouvaient se pencher sur le taux d\u2019infection de grade\u00a03 ou plus si la sup\u00e9riorit\u00e9 de l\u2019acalabrutinib n\u2019avait pas d\u2019abord \u00e9t\u00e9 \u00e9tablie pour le flutter\/FA. De la m\u00eame fa\u00e7on, le taux de SR ou la SG ne pouvait \u00eatre examin\u00e9 si la sup\u00e9riorit\u00e9 de l\u2019acalabrutinib pour les infections de grade\u00a03 ou plus n\u2019avait pas \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e.<\/p>\n
Les deux inhibiteurs de la BTK se sont comport\u00e9s de fa\u00e7on comparable pour la SSP, le param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation principal, ce qui a \u00e9t\u00e9 corrobor\u00e9 par un comit\u00e9 d\u2019examen ind\u00e9pendant. Selon le Dr<\/sup>\u00a0Byrd, au terme d\u2019un suivi m\u00e9dian de 40,9 mois, la SSP m\u00e9diane s\u2019\u00e9levait \u00e0 38,4 mois dans les deux groupes, d\u2019o\u00f9 un rapport des risques instantan\u00e9s (RRI) de 1,0 soit le crit\u00e8re d\u2019\u00e9quivalence d\u00e9fini statistiquement.<\/p>\n
Les stratifications programm\u00e9es, dont celles r\u00e9alis\u00e9es en fonction de l\u2019indice fonctionnel initial, de la pr\u00e9sence de la del(17p) ou du nombre de traitements ant\u00e9rieurs, n\u2019ont fait ressortir aucune diff\u00e9rence significative, pas plus que celles opposant les patients \u00e2g\u00e9s de 65\u00a0ou plus \u00e0 ceux de moins de 65\u00a0ans, ainsi que les femmes aux hommes, les patients atteints d\u2019une tumeur volumineuse (5\u00a0cm ou plus) \u00e0 ceux porteurs d\u2019une plus petite tumeur ou la pr\u00e9sence \u00e0 l\u2019absence de mutations dans la r\u00e9gion variable de la cha\u00eene lourde des immunoglobulines (IgVH).<\/p>\n
Des taux de fibrillation ou de flutter auriculaires significativement plus bas<\/h2>\n
La non-inf\u00e9riorit\u00e9 ayant \u00e9t\u00e9 \u00e9prouv\u00e9e pour la SSP, la sup\u00e9riorit\u00e9 de l\u2019acalabrutinib sur l\u2019ibrutinib pour le flutter\/FA a pu \u00eatre \u00e9valu\u00e9e. Or l\u2019acalabrutinib a produit un taux de flutter\/FA par tranche de 100 mois-patients correspondant \u00e0 environ la moiti\u00e9 de celui obtenu avec l\u2019ibrutinib (0,366 vs 0,721; p<\/em> = 0,02) (Figure 1)<\/a>. Chez les patients exempts de tout ant\u00e9c\u00e9dent de flutter\/FA, il \u00e9tait plus faible de pr\u00e8s de 60 % (6,2 % vs 14,9 %).<\/p>\n
Aucun cas de flutter\/FA n\u2019a motiv\u00e9 l\u2019abandon du traitement par l\u2019acalabrutinib comparativement \u00e0 16,7\u00a0% des cas dans le groupe ibrutinib. Chez les patients qui en ont \u00e9t\u00e9 atteints, le d\u00e9lai m\u00e9dian entre le d\u00e9but du traitement et leur apparition \u00e9tait de 16\u00a0mois avec l\u2019ibrutinib et de 29\u00a0mois avec l\u2019acalabrutinib.<\/p>\n
\u00c0 ce jour, aucune diff\u00e9rence significative n\u2019a \u00e9t\u00e9 relev\u00e9e entre les deux groupes de l\u2019\u00e9tude pour les autres param\u00e8tres d\u2019\u00e9valuation secondaires. Pour ce qui est des infections de grade\u00a03 ou plus, les taux enregistr\u00e9s se chiffraient \u00e0 30,8\u00a0% et \u00e0 30,0\u00a0% avec l\u2019acalabrutinib et l\u2019ibrutinib, respectivement. Quant au SR, le taux obtenu dans le groupe acalabrutinib, quoique plus faible (3,8\u00a0% vs 4,9\u00a0%), n\u2019a pas franchi le seuil de la signification statistique. De m\u00eame, la mortalit\u00e9 enregistr\u00e9e jusqu\u2019\u00e0 maintenant est plus faible dans le groupe acalabrutinib (23,5\u00a0% vs 27,5\u00a0%), mais les intervalles de confiance s\u2019\u00e9tendent \u00e0 l\u2019ext\u00e9rieur des bornes fix\u00e9es pour que la diff\u00e9rence soit significative (RRI\u00a0: 0,82; IC \u00e0 95\u00a0%\u00a0: de 0,59 \u00e0 1,15).<\/p>\n
Moins de d\u00e9c\u00e8s imputables aux effets ind\u00e9sirables<\/h2>\n
Le bilan global de l\u2019innocuit\u00e9 \u00e9tait \u00e0 l\u2019avantage de l\u2019acalabrutinib et t\u00e9moignait de taux plus faibles pour les effets ind\u00e9sirables de grade\u00a03 ou plusen g\u00e9n\u00e9ral (68,8 % vs 74,9 %), les effets ind\u00e9sirables graves (53,8 % vs 58,6 %), les effets ind\u00e9sirables menant \u00e0 l\u2019abandon du traitement (14,7 % vs 21,3 %) et les d\u00e9c\u00e8s imput\u00e9s \u00e0 un effet ind\u00e9sirable (6,4 % vs 9,5 %).<\/p>\n
Hormis la fibrillation auriculaire, les effets ind\u00e9sirables tous grades confondus les plus fr\u00e9quents avec l\u2019ibrutinib \u00e9taient la diarrh\u00e9e (46,0 % vs 34,6 %), l\u2019arthralgie (22,8 % vs 15,8 %), l\u2019hypertension (22,8 % vs 8,6 %) et la confusion (18,3 % vs 11,1 %) (Figure 2a)<\/a>,\u00a0(Figure 2b)<\/a>, et (Figure 2c)<\/a> mais les c\u00e9phal\u00e9es (20,2 % vs 34,6 %) et la toux (21,3 % vs 28,9 %) l\u2019\u00e9taient moins. La diarrh\u00e9e (4,9 % vs 1,1\u00a0%) et l\u2019hypertension (8,7\u00a0% vs 4,1\u00a0%) ont \u00e9t\u00e9 les effets ind\u00e9sirables de grade\u00a03 ou plus survenus le plus souvent chez au moins 5\u00a0% des sujets trait\u00e9s par l\u2019ibrutinib, mais aucun des effets ind\u00e9sirables de cette ampleur n\u2019a touch\u00e9 plus de sujets trait\u00e9s par l\u2019acalabrutinib.<\/p>\n
Les saignements de toute nature (51,3\u00a0% vs 38,0\u00a0%) ont \u00e9t\u00e9 plus fr\u00e9quents avec l\u2019ibrutinib, mais la diff\u00e9rence n\u2019\u00e9tait pas significative pour ceux de grade\u00a03 ou plus. Mis \u00e0 part le flutter\/FA, la diff\u00e9rence enregistr\u00e9e pour les manifestations cardiaques n\u2019a pas atteint la signification statistique, bien que celles de grade\u00a03 ou plus aient \u00e9t\u00e9 plus nombreuses dans le groupe ibrutinib (9,5\u00a0% vs 6,6\u00a0%).<\/p>\n
Les caract\u00e9ristiques initiales de l\u2019effectif recrut\u00e9 pour l\u2019essai ELEVATE-RR \u00e9taient typiques des patients d\u00e9j\u00e0 trait\u00e9s contre une LLC. Environ 70 % des sujets \u00e9taient des hommes et l\u2019\u00e2ge m\u00e9dian s\u2019\u00e9levait \u00e0 66 ans. La plupart des patients pr\u00e9sentaient des anomalies cytog\u00e9n\u00e9tiques, 45 % d\u2019entre eux \u00e9tant porteurs de la del(17p), 60 % de la del(11q), 40 % d\u2019un g\u00e8ne TP53 mut\u00e9, 47 % d\u2019un caryotype complexe et plus de 80 % d\u2019une r\u00e9gion IgVH non mut\u00e9e. Selon le Dr<\/sup> Byrd, la tol\u00e9rabilit\u00e9 est un facteur important \u00e0 prendre en consid\u00e9ration dans ce groupe de sujets vieillissants.<\/p>\n
La s\u00e9lectivit\u00e9 pour la BTK expliquerait ces diff\u00e9rences<\/h2>\n
Citant plusieurs \u00e9tudes sur le r\u00f4le de la s\u00e9lectivit\u00e9 des inhibiteurs \u00e0 l\u2019\u00e9gard de la BTK dans la r\u00e9duction du risque d\u2019effets ind\u00e9sirables, le Dr<\/sup> Byrd a affirm\u00e9 que, comparativement \u00e0 l\u2019acalabrutinib, \u00ab\u2009l\u2019ibrutinib se lie \u00e0 un plus grand nombre de kinases en plus de la BTK, ce qui augmente probablement le risque d\u2019effets ind\u00e9sirables\u2009\u00bb. M\u00eame si le Dr<\/sup> Byrd a qualifi\u00e9 la BTK de \u00ab\u2009cible cruciale dans la prolif\u00e9ration et la survie des cellules tumorales produites par la LLC\u2009\u00bb, la s\u00e9lectivit\u00e9 a un lien avec les taux plus bas d\u2019abandons du traitement et la possibilit\u00e9 d\u2019une meilleure qualit\u00e9 de vie pendant le traitement d\u2019entretien.<\/p>\n
Ce qu\u2019il faut retenir de l\u2019essai ELEVATE-RR, c\u2019est que lorsqu\u2019il est utilis\u00e9 chez des patients d\u00e9j\u00e0 trait\u00e9s contre une LLC, l\u2019acalabrutinib \u00ab\u2009est dot\u00e9 d\u2019une efficacit\u00e9 similaire \u00e0 celle de l\u2019ibrutinib, mais qu\u2019il est plus s\u00fbr et mieux tol\u00e9r\u00e9\u2009\u00bb, a conclu le Dr<\/sup> Byrd. Il a ajout\u00e9 que ces donn\u00e9es sont utiles pour orienter les d\u00e9cisions th\u00e9rapeutiques.<\/p>\n
Essai ELEVATE-TN\u00a0: les donn\u00e9es collect\u00e9es \u00e0 47\u00a0mois laissent entrevoir des avantages \u00e0 long terme<\/h2>\n
L\u2019innocuit\u00e9 \u00e0 long terme \u00e9tait aussi au c\u0153ur des nouvelles donn\u00e9es collect\u00e9es \u00e0 4\u00a0ans dans l\u2019essai ELEVATE-TN. Quelque 535\u00a0patients atteints de LLC jamais trait\u00e9e y ont \u00e9t\u00e9 affect\u00e9s al\u00e9atoirement \u00e0 de l\u2019acalabrutinib seulement, \u00e0 de l\u2019acalabrutinib et de l\u2019obinutuzumab, ou \u00e0 de l\u2019obinutuzumab et du chlorambucil. L\u2019association chlorambucil-obinutuzumab, un anticorps monoclonal\u00a0anti-CD20 qui inhibe les lymphocytes\u00a0B, \u00e9tait un sch\u00e9ma th\u00e9rapeutique d\u2019usage courant lorsque l\u2019essai a \u00e9t\u00e9 amorc\u00e9.<\/p>\n
Les r\u00e9sultats rapport\u00e9s apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 28\u00a0mois avaient d\u00e9j\u00e0 r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que l\u2019acalabrutinib administr\u00e9 avec ou sans obinutuzumab faisait preuve d\u2019une plus grande efficacit\u00e9 et d\u2019une tol\u00e9rabilit\u00e9 acceptable comparativement \u00e0 l\u2019obinutuzumab et \u00e0 la chimioth\u00e9rapie. \u00c0 ce moment-l\u00e0, la SSP m\u00e9diane se chiffrait \u00e0 27,8\u00a0mois dans le groupe trait\u00e9 par chimioth\u00e9rapie, mais n\u2019avait pas encore \u00e9t\u00e9 atteinte dans les deux groupes ayant re\u00e7u de l\u2019acalabrutinib.<\/p>\n
Apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 47 mois, la SSP m\u00e9diane n\u2019a toujours pas \u00e9t\u00e9 atteinte dans les deux groupes trait\u00e9s par l\u2019acalabrutinib, selon le chercheur principal, le Dr<\/sup> Jeff Sharman, directeur de la Recherche, au Centre de canc\u00e9rologie de Willamette Valley, \u00e0 Eugene, en Oregon.<\/p>\n
\nApr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 47 mois, la SSP m\u00e9diane n\u2019a toujours pas \u00e9t\u00e9 atteinte dans les deux groupes ayant re\u00e7u de l\u2019acalabrutinib.<\/p>\n<\/blockquote>\n
En effet, les taux de ma\u00eetrise de la LLC restent tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9s, puisque la maladie n\u2019\u00e9volue toujours pas chez 87 % des sujets du groupe trait\u00e9 par l\u2019association m\u00e9dicamenteuse et 78 % de ceux recevant l\u2019acalabrutinib en monoth\u00e9rapie. Les r\u00e9sultats obtenus pour la SSP sont constants d\u2019un sous-groupe de sujets tr\u00e8s vuln\u00e9rables \u00e0 l\u2019autre. Par exemple, 75 % et 76 % des sujets des sous-groupes de patients porteurs de la del(17p) ou d\u2019un g\u00e8ne TP53 mut\u00e9 sont indemnes de toute progression de la maladie (Figure 3)<\/a>. Comparativement au groupe de sujets trait\u00e9s par l\u2019obinutuzumab et la chimioth\u00e9rapie, la prolongation relative de la SSP s\u2019\u00e9l\u00e8ve \u00e0 90 % (RRI : 0,10; IC \u00e0 95 % : de 0,07 \u00e0 0,17) pour l\u2019association acalabrutinib-obinutuzumab et \u00e0 81 % (RRI : 0,19; IC \u00e0 95 % : de 0,13 \u00e0 0,28) pour l\u2019acalabrutinib seulement.<\/p>\n
Pas de changement du c\u00f4t\u00e9 de l\u2019innocuit\u00e9 malgr\u00e9 une exposition prolong\u00e9e<\/h2>\n
Aux dires du Dr<\/sup> Sharman, pr\u00e8s 4\u00a0ann\u00e9es de suivi, l\u2019innocuit\u00e9 de l\u2019acalabrutinib employ\u00e9 seul ou en association avec de l\u2019obinutuzumab \u00ab\u2009cadre avec celle constat\u00e9e lors des analyses interm\u00e9diaires, notamment pour ce qui est de la faible incidence de FA, d\u2019hypertension et de manifestations cardiovasculaires\u2009\u00bb. Il a ajout\u00e9 que la tol\u00e9rabilit\u00e9 relative de l\u2019acalabrutinib seul ou en association avec l\u2019inhibiteur de lymphocytes\u00a0B se refl\u00e8te dans les taux d\u2019abandons.<\/p>\n
\nL\u2019innocuit\u00e9 de l\u2019acalabrutinib employ\u00e9 seul ou en association avec de l\u2019obinutuzumab cadre avec celle constat\u00e9e lors des analyses interm\u00e9diaires, notamment pour ce qui est de la faible incidence de FA, d\u2019hypertension et de manifestations cardiovasculaires.<\/p>\n<\/blockquote>\n
Les patients trait\u00e9s par chimioth\u00e9rapie \u00e9taient autoris\u00e9s \u00e0 passer \u00e0 l\u2019acalabrutinib lorsque leur maladie commen\u00e7ait \u00e0 \u00e9voluer, mais 14,7 % des patients de ce groupe avaient d\u00e9j\u00e0 abandonn\u00e9 leur traitement auparavant en raison d\u2019un effet ind\u00e9sirable. Or le taux d\u2019abandon apr\u00e8s 4 ann\u00e9es de traitement par l\u2019acalabrutinib administr\u00e9 en association ou en monoth\u00e9rapie s\u2019\u00e9l\u00e8ve seulement \u00e0 12,8 % et \u00e0 12,3 %.<\/p>\n
Les r\u00e9actions au point d\u2019injection (40,2\u00a0% vs 14,0\u00a0%), les naus\u00e9es (31,4\u00a0% vs 23,0\u00a0%) et la neutrop\u00e9nie (45,0\u00a0% vs 33,7\u00a0%) \u00e9taient plus fr\u00e9quentes avec l\u2019association obinutuzumab-chlorambucil qu\u2019avec l\u2019association obinutuzumab-acalabrutinib, alors que la diarrh\u00e9e (21,3\u00a0% vs 41,0\u00a0%), les c\u00e9phal\u00e9es (11,8\u00a0% vs 39,9\u00a0%) et la fatigue (17,8\u00a0% vs 28,1\u00a0%) l\u2019ont \u00e9t\u00e9 moins. Les infections ont \u00e9t\u00e9 les seuls effets ind\u00e9sirables de grade\u00a03 ou plus qui se sont produits chez plus de 10\u00a0% des patients affect\u00e9s \u00e0 l\u2019acalabrutinib en monoth\u00e9rapie (16,2\u00a0%) ou \u00e0 l\u2019association acalabrutinib-obinutuzumab (23,6\u00a0%). Dans le groupe obinutuzumab-chlorambucil, 8,3\u00a0% des sujets en ont \u00e9t\u00e9 atteints.<\/p>\n
La r\u00e9ponse plus profonde observ\u00e9e avec l\u2019inhibiteur de la BTK, promesse d\u2019une plus grande polyvalence<\/h2>\n