Dans l\u2019\u00e9tude MONARCH\u00a03, la comparaison se faisait entre l\u2019ajout d\u2019ab\u00e9maciclib ou d\u2019un placebo \u00e0 l\u2019un des deux inhibiteurs de l\u2019aromatase (anastrozole ou l\u00e9trozole). Dans une \u00e9tude pr\u00e9sent\u00e9e il y a un an, MONALEESA-2 a compar\u00e9 l\u2019ajout de ribociclib au l\u00e9trozole seul. L\u2019ajout du palbociclib au l\u00e9trozole seul a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 dans l\u2019\u00e9tude PALOMA-2. Comparativement \u00e0 l\u2019effet b\u00e9n\u00e9fique hautement significatif sur la SG d\u00e9montr\u00e9 avec le ribociclib dans l\u2019\u00e9tude MONALEESA-2 et \u00e0 l\u2019absence d\u2019effet b\u00e9n\u00e9fique sur la SG statistiquement significatif dans l\u2019\u00e9tude PALOMA-2, l\u2019\u00e9tude MONARCH\u00a03 a d\u00e9montr\u00e9 une tendance favorable qui n\u2019a pas encore atteint la signification statistique.\u00a0<\/p>\n
Pour une entrevue exclusive avec le Dr<\/sup> Alexandre Hamelin-Masse couvrant l’impact sur la pratique clinique, cliquez ici.<\/a><\/p><\/blockquote>\n
Les r\u00e9sultats montrent que les inhibiteurs de CDK 4 et de CDK 6 ne sont pas interchangeables<\/strong><\/h2>\n
\u00ab Ce ne sont pas des compos\u00e9s identiques. Ils ont des profils pharmacodynamiques et des posologies diff\u00e9rents, et ils ont produit des r\u00e9sultats diff\u00e9rents lors d\u2019\u00e9tudes comparables \u00e9valuant des traitements d\u2019appoint r\u00e9alis\u00e9s ant\u00e9rieurement \u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 la Dre<\/sup> Meritxell Bellet Ezquerra, chercheuse principale, Institut d\u2019oncologie de Vall d\u2019Hebron, Barcelone, Espagne. En tant que sp\u00e9cialiste du cancer du sein m\u00e9tastatique, la Dre<\/sup> Bellet Ezquerra a \u00e9t\u00e9 invit\u00e9e par l\u2019ESMO \u00e0 replacer les derniers r\u00e9sultats de MONARCH 3 dans leur contexte clinique.\u00a0<\/p>\n
\nCe ne sont pas des compos\u00e9s identiques. Ils ont des profils pharmacodynamiques et des posologies diff\u00e9rents, et ils ont produit des r\u00e9sultats diff\u00e9rents dans des \u00e9tudes comparables.<\/p>\n<\/blockquote>\n
La Dre<\/sup> Bellet Ezquerra a insist\u00e9 sur le fait que les r\u00e9sultats de la SG de l\u2019\u00e9tude MONARCH 3 ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9s en tant qu\u2019analyse interm\u00e9diaire du suivi en cours et ne sont pas n\u00e9gatifs. En se basant plut\u00f4t sur la trajectoire de la SG, elle consid\u00e8re qu\u2019un avantage sur la SG sera \u00ab probable \u00bb lors d\u2019une analyse finale, qui devrait \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e en 2023. Selon la Dre<\/sup> Bellet Ezquerra, les trois inhibiteurs de CDK 4 et de CDK 6 ont d\u00e9montr\u00e9 des donn\u00e9es favorables sur la SSP, mais les donn\u00e9es sur la SG devraient guider le choix actuel des inhibiteurs de CDK 4 et de CDK 6.\u00a0\u00a0<\/p>\n
\u00ab La ribociclib a le niveau maximal de donn\u00e9es probantes sur la SG en premi\u00e8re intention et devrait donc \u00eatre d\u2019abord envisag\u00e9e \u00bb, a-t-elle dit. Cependant, elle n\u2019a pas exclu l\u2019ab\u00e9maciclib ou m\u00eame le palbociclib comme choix raisonnable dans le cas d\u2019une raison convaincante d\u2019envisager une solution de rechange, telle que la pr\u00e9sence de contre-indications.\u00a0<\/p>\n
\n[L\u2019inhibiteur de CDK 4 et de CDK 6 avec] le niveau maximal de donn\u00e9es probantes sur la SG en premi\u00e8re intention doit \u00eatre d\u2019abord envisag\u00e9.<\/p>\n<\/blockquote>\n
Les \u00e9tudes sur les inhibiteurs de CDK 4 et de CDK 6 mettent en question la norme de soins<\/strong><\/h2>\n
Dans l\u2019\u00e9tude MONARCH\u00a03, 493\u00a0femmes m\u00e9nopaus\u00e9es atteintes d\u2019un cancer du sein RH+\/HER2- de stade avanc\u00e9 ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9parties al\u00e9atoirement selon un rapport de 2:1 dans les groupes exp\u00e9rimental ou t\u00e9moin. Dans le groupe exp\u00e9rimental, les patientes ont re\u00e7u 150\u00a0mg d\u2019ab\u00e9maciclib deux fois par jour plus 1\u00a0mg d\u2019anastrozole ou 2,5\u00a0mg de l\u00e9trozole une fois par jour. Dans le groupe t\u00e9moin, les patientes ont re\u00e7u l’un ou l’autre des inhibiteurs de l’aromatase seul. Au moment o\u00f9 l\u2019\u00e9tude MONARCH\u00a03 a d\u00e9but\u00e9, comme pour les \u00e9tudes MONALEESA-2 et PALOMA-2, l\u2019hormonoth\u00e9rapie \u00e9tait encore la norme de soins.<\/p>\n
Le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation principal de la SSP a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9 en 2017. \u00c0 ce moment, la SSP m\u00e9diane n\u2019avait pas \u00e9t\u00e9 atteinte pour le groupe exp\u00e9rimental par rapport \u00e0 14,7 mois pour l\u2019hormonoth\u00e9rapie seule, ce qui repr\u00e9sente une am\u00e9lioration hautement significative de 46 % du risque de d\u00e9c\u00e8s ou de progression (RRI 0,54; p\u00a0<\/em>= 0,000021). Des bienfaits similaires de SSP ont \u00e9t\u00e9 associ\u00e9s aux autres \u00e9tudes sur CDK 4 et de CDK 6. En 2016, les donn\u00e9es de SSP ont d\u00e9montr\u00e9 exactement la m\u00eame am\u00e9lioration relative de la SSP pour le ribociclib par rapport \u00e0 l\u2019hormonoth\u00e9rapie seule (non atteinte vs 14,7 mois). Les donn\u00e9es de SSP du palbociclib dans l\u2019\u00e9tude PALOMA-2 ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es en 2016, associant l\u2019inhibiteur de CDK 4 et de CDK 6 \u00e0 une SSP m\u00e9diane de 24,8 mois par rapport \u00e0 14,5 mois pour l\u2019hormonoth\u00e9rapie seule.\u00a0\u00a0<\/p>\n
Pour \u00e9valuer les avantages en termes de SG dans l\u2019\u00e9tude MONARCH\u00a03, deux analyses interm\u00e9diaires et une analyse finale ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9vues. La premi\u00e8re analyse interm\u00e9diaire, apr\u00e8s 189\u00a0d\u00e9c\u00e8s, a \u00e9t\u00e9 men\u00e9e en 2020 et n\u2019a pas associ\u00e9 l\u2019ab\u00e9maciclib \u00e0 un avantage significatif. Dans la deuxi\u00e8me analyse actuelle, r\u00e9alis\u00e9e apr\u00e8s 252\u00a0d\u00e9c\u00e8s et au bout de 70,2\u00a0mois de suivi en moyenne, la SG m\u00e9diane \u00e9tait de 67,1\u00a0mois avec l\u2019inhibiteur de CDK 4 et de CDK 6 contre 54,5\u00a0mois dans le groupe t\u00e9moin. Le rapport de risque correspondait \u00e0 une r\u00e9duction d\u2019environ 26\u00a0% du risque de d\u00e9c\u00e8s (RRI 0,0754; p =\u00a0<\/em>0,0301), mais la limite pr\u00e9d\u00e9finie de l\u2019avantage en termes de SG par calcul d\u2019alpha n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 franchie (figure 1<\/a>).\u00a0<\/p>\n
Par cons\u00e9quent, \u00ab\u00a0la signification statistique n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 atteinte\u00a0\u00bb a d\u00e9clar\u00e9 l\u2019investigateur principal, le Dr<\/sup>\u00a0Matthew Goetz, D\u00e9partement d\u2019oncologie, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, \u00c9tats-Unis. <\/p>\n
Cependant, les donn\u00e9es \u00ab\u00a0avancent de mani\u00e8re favorable\u00a0\u00bb, a-t-il ajout\u00e9. L\u2019augmentation m\u00e9diane de la SG a \u00e9t\u00e9 d\u2019un peu plus de 12\u00a0mois et des signes suppl\u00e9mentaires d\u2019avantages ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s. Plus particuli\u00e8rement, l\u2019am\u00e9lioration de la SG dans le sous-groupe de patientes atteintes d\u2019une maladie visc\u00e9rale \u00e0 la r\u00e9f\u00e9rence \u00e9tait de plus de 16\u00a0mois (48,8 par rapport \u00e0 65,1\u00a0mois), entra\u00eenant une r\u00e9duction d\u2019environ 30\u00a0% du risque de d\u00e9c\u00e8s dans ce groupe (RRI 0,708; p =\u00a0<\/em>0,0392). Encore une fois, la signification statistique n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 atteinte, mais, comme pour la SG totale, la diff\u00e9rence entre les courbes de survie des patientes r\u00e9parties al\u00e9atoirement pour recevoir l\u2019inhibiteur de CDK 4 et de CDK 6 par rapport au groupe t\u00e9moin semble continuer \u00e0 s\u2019\u00e9largir lors de l\u2019analyse la plus r\u00e9cente.\u00a0<\/p>\n
\nBien que la signification statistique \u00ab n\u2019ait pas \u00e9t\u00e9 atteinte \u00bb pour un avantage sur le plan de la SG dans l\u2019\u00e9tude MONARCH 3, les donn\u00e9es \u00ab prennent une direction favorable \u00bb.<\/p>\n<\/blockquote>\n
Courbes de survie s\u00e9par\u00e9es au bout de 3\u00a0ans<\/strong><\/h2>\n
Les courbes de survie pour les groupes exp\u00e9rimental et t\u00e9moin ont commenc\u00e9 \u00e0 se s\u00e9parer apr\u00e8s environ 3\u00a0ans pour favoriser l\u2019inhibiteur de CDK 4 et de CDK 6. L\u2019avantage a continu\u00e9 de cro\u00eetre avec le temps, m\u00eame si 31,5\u00a0% des patientes r\u00e9parties al\u00e9atoirement dans le groupe t\u00e9moin, contre seulement 10,1\u00a0% dans le groupe de traitement actif, ont re\u00e7u un inhibiteur de CDK 4 et de CDK 6 par la suite. Une analyse compl\u00e8te d\u2019autres sous-groupes, comme ceux diff\u00e9renci\u00e9s par \u00e2ge, origine ethnique, statut de l\u2019hormone progest\u00e9rone, r\u00e9gion g\u00e9ographique, exposition ant\u00e9rieure \u00e0 une hormonoth\u00e9rapie ou \u00e0 d\u2019autres traitements et nombre d\u2019organes touch\u00e9s, a \u00e9galement favoris\u00e9 l\u2019inhibiteur de CDK 4 et de CDK 6 plut\u00f4t que l\u2019hormonoth\u00e9rapie seule.\u00a0<\/p>\n
Dans l\u2019\u00e9tude MONARCH\u00a03, l\u2019ab\u00e9maciclib a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 associ\u00e9 \u00e0 une augmentation d\u2019environ 16\u00a0mois de la survie sans chimioth\u00e9rapie (46,7 par rapport \u00e0 30,6\u00a0mois), ce qui repr\u00e9sente une r\u00e9duction de pr\u00e8s de 40\u00a0%, bien qu\u2019aucune valeur\u00a0p<\/em> n\u2019ait \u00e9t\u00e9 calcul\u00e9e (RRI 0,636).\u00a0<\/p>\n
L\u2019innocuit\u00e9 et la tol\u00e9rabilit\u00e9 de l\u2019ab\u00e9maciclib dans l\u2019\u00e9tude MONARCH\u00a03 correspondaient \u00e0 celles signal\u00e9es lorsque les r\u00e9sultats de la SSP ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s il y a 5\u00a0ans. Cela correspond aux donn\u00e9es d\u2019innocuit\u00e9 des autres inhibiteurs de CDK 4 et de CDK 6 \u00e9valu\u00e9s dans le traitement du cancer du sein postm\u00e9nopausique de stade avanc\u00e9, qui sont en g\u00e9n\u00e9ral \u00e9lev\u00e9es, mais non identiques. Dans une m\u00e9ta-analyse en r\u00e9seau de 8\u00a0\u00e9tudes, l\u2019abandon du traitement caus\u00e9e par les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables \u00e9tait plus \u00e9lev\u00e9e avec l\u2019ab\u00e9maciclib qu\u2019avec le ribociclib ou le palbociclib, une diff\u00e9rence attribu\u00e9e \u00e0 un plus grand nombre d\u2019\u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables gastro-intestinaux (Desnoyers\u00a0A et al. Cancer Treat Rev. <\/em>2020;90:102086). Lors de l\u2019analyse la plus r\u00e9cente de l\u2019\u00e9tude MONARCH\u00a03, seulement trois \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables de gravit\u00e9 de grade\u00a0\u2265\u00a03 ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s plus fr\u00e9quemment avec l\u2019ab\u00e9maciclib qu\u2019avec l\u2019inhibiteur de l\u2019aromatase seul. Il s\u2019agissait d\u2019une neutrop\u00e9nie (27,2\u00a0% par rapport \u00e0 1,2\u00a0%), d\u2019une an\u00e9mie (8,9\u00a0% par rapport \u00e0 1,2\u00a0%) et d\u2019une diarrh\u00e9e (9,8\u00a0% par rapport \u00e0 1,2\u00a0%).\u00a0<\/p>\n
Les avantages en termes de SG dans l\u2019\u00e9tude MONARCH\u00a03 semblent probables<\/strong><\/h2>\n
D\u2019apr\u00e8s les trajectoires de la SG lors de cette deuxi\u00e8me analyse interm\u00e9diaire, un avantage relatif en termes de SG pour l\u2019ab\u00e9maciclib est attendu dans l\u2019analyse finale, selon le Dr<\/sup>\u00a0Goetz et la Dre<\/sup>\u00a0Bellet Ezquerra, cette derni\u00e8re sugg\u00e9rant qu\u2019il est instructif et cliniquement important de tenir compte des diff\u00e9rences potentielles entre les inhibiteurs de CDK 4 et de CDK 6 \u00e9tudi\u00e9s. Elle a sugg\u00e9r\u00e9 que les r\u00e9sultats appuient l\u2019hypoth\u00e8se selon laquelle les m\u00e9dicaments ne sont pas interchangeables pour l\u2019indication sp\u00e9cifique qui \u00e9tait l\u2019objet des \u00e9tudes MONARCH\u00a03, MONALEESA-2 et PALOMA-2, m\u00eame s\u2019il existait des diff\u00e9rences modestes dans leur conception et leurs crit\u00e8res d\u2019admission.\u00a0<\/p>\n
PALOMA-2\u00a0: l\u2019am\u00e9lioration des r\u00e9sultats se limite \u00e0 la SSP<\/strong><\/h2>\n
Parmi ces \u00e9tudes, PALOMA-2 semble \u00eatre la plus diff\u00e9rente des deux autres. Dans cette \u00e9tude men\u00e9e aupr\u00e8s de 666\u00a0patientes r\u00e9parties al\u00e9atoirement selon un rapport de 2:1 dans les groupes exp\u00e9rimental et t\u00e9moin, il n\u2019y avait essentiellement aucun signe d\u2019avantage en termes de SG apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 90\u00a0mois lorsque 405\u00a0d\u00e9c\u00e8s \u00e9taient survenus. \u00c0 ce moment, la SG m\u00e9diane \u00e9tait de 53,9\u00a0mois dans le groupe recevant le palbociclib comparativement \u00e0 51,2\u00a0mois dans le groupe recevant l\u2019hormonoth\u00e9rapie seule. La r\u00e9duction de 4\u00a0% du risque de d\u00e9c\u00e8s n\u2019a pas atteint la signification statistique (RRI 0,956; p\u00a0<\/em>= 0,3378) (figure 2<\/a>). Une analyse de sensibilit\u00e9 a posteriori excluant les patientes perdues de vue ou qui ont retir\u00e9 leur consentement n\u2019a pas modifi\u00e9 les conclusions.\u00a0<\/p>\n
Avantages importants et significatifs en termes de SG dans l\u2019\u00e9tude MONALEESA-2<\/strong><\/h2>\n
En revanche, l\u2019\u00e9tude MONALEESA-2, qui a r\u00e9parti al\u00e9atoirement 668\u00a0patientes selon un rapport 1:1 dans des groupes recevant le ribociclib en association avec le l\u00e9trozole ou le l\u00e9trozole en association avec un placebo, a d\u00e9montr\u00e9 un avantage important en termes de SG apr\u00e8s 80\u00a0mois de suivi lorsque 400\u00a0d\u00e9c\u00e8s \u00e9taient survenus. L\u2019avantage en termes de SG de plus de 12\u00a0mois (63,9 par rapport \u00e0 51,4\u00a0mois) repr\u00e9sente une r\u00e9duction de 24\u00a0% et une r\u00e9duction hautement significative sur le plan statistique de la mortalit\u00e9 (RRI 0,76; p\u00a0<\/em>= 0,008) (figure 3<\/a>). Comme dans l\u2019\u00e9tude MONARCH 3, la s\u00e9paration des courbes de survie a commenc\u00e9 au bout d\u2019environ 2 ans.\u00a0<\/p>\n