Avant l\u2019arriv\u00e9e relativement r\u00e9cente d\u2019un traitement, les formes les plus graves d\u2019AS \u00e9taient inexorablement mortelles, puisqu\u2019elles emportaient g\u00e9n\u00e9ralement les enfants avant l\u2019\u00e2ge de 2 ans. M\u00eame si les enfants trait\u00e9s vivent plus longtemps aujourd\u2019hui, il demeure que la th\u00e9rapie g\u00e9nique \u00e0 base d\u2019onasemnog\u00e8ne ab\u00e9parvovec (OA) a permis \u00e0 beaucoup d\u2019entre eux de se d\u00e9velopper normalement et pas simplement de survivre. Bien que l\u2019OA ait \u00e9t\u00e9 homologu\u00e9 pour le traitement des enfants pesant moins de 21 kg \u00e0 la lumi\u00e8re des effets positifs qu\u2019il a exerc\u00e9s durant les \u00e9tudes men\u00e9es aux fins d\u2019homologation, il faut savoir que des enfants \u00e2g\u00e9s de quelques semaines \u00e0 peine ont \u00e9t\u00e9 recrut\u00e9s dans les \u00e9tudes de phase III. Notons que la plupart de ces derniers ont franchi normalement les \u00e9tapes de leur d\u00e9veloppement, certains d\u2019entre eux \u00e9tant suivis depuis plusieurs ann\u00e9es.<\/p>\n
Pour une entrevue exclusive avec le Dr<\/sup>\u00a0Laurent Servais couvrant l’impact sur la pratique clinique, cliquez ici.<\/a><\/p><\/blockquote>\n
L\u2019AS se caract\u00e9rise par un d\u00e9ficit en prot\u00e9ine SMN caus\u00e9 par un dysfonctionnement du g\u00e8ne\u00a0SMN1<\/em>. Cette prot\u00e9ine est essentielle aux motoneurones qui r\u00e9gissent le fonctionnement bulbaire et beaucoup d\u2019autres fonctions motrices. Le g\u00e8ne\u00a0SMN2<\/em> peut produire une certaine quantit\u00e9 de prot\u00e9ine SMN pour compenser, mais pas suffisamment. Le nusinersen et le risdiplam, des agents oppos\u00e9s \u00e0 l\u2019AS, agissent sur le g\u00e8ne\u00a0SMN2<\/em> pour qu\u2019il produise plus de prot\u00e9ine SMN, mais encore l\u00e0, le nombre de copies de ce g\u00e8ne, un facteur d\u00e9terminant de la gravit\u00e9 de cette maladie, joue un r\u00f4le important dans la r\u00e9ponse au traitement. En revanche, l\u2019OA, qui fournit un g\u00e8ne\u00a0SMN1<\/em> fonctionnel, s\u2019attaque \u00e0 la cause fondamentale de la maladie.<\/p>\n
A<\/strong>dministration d\u2019un g\u00e8ne\u00a0SMN1<\/em> fonctionnel en une seule injection<\/strong><\/h2>\n
\u00ab\u00a0L\u2019OA est un agent de th\u00e9rapie g\u00e9nique qui s\u2019administre en une seule injection intraveineuse et qui fournit un g\u00e8ne\u00a0SMN1<\/em> fonctionnel afin de r\u00e9tablir l\u2019expression d\u2019une prot\u00e9ine\u00a0SMN compl\u00e8te\u00a0\u00bb, a expliqu\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Richard D. Shell, pneumologue p\u00e9diatrique attach\u00e9 au Nationwide Children\u2019s Hospital, de Columbus, en Ohio. Lors du congr\u00e8s de 2022 de la WMS, il a pr\u00e9sent\u00e9 de nouvelles donn\u00e9es sur la facult\u00e9 que poss\u00e8de l\u2019OA de pr\u00e9server le fonctionnement bulbaire, qui met en jeu des processus physiologiques \u00e9l\u00e9mentaires et n\u00e9anmoins vitaux, dont la d\u00e9glutition, la mastication et l\u2019aptitude \u00e0 prot\u00e9ger les voies respiratoires contre l\u2019aspiration.<\/p>\n
\n\u00ab [La th\u00e9rapie g\u00e9nique] s\u2019administre en une seule injection intraveineuse; elle fournit un g\u00e8ne SMN1 fonctionnel afin de r\u00e9tablir l\u2019expression d\u2019une prot\u00e9ine SMN compl\u00e8te. \u00bb<\/p>\n<\/blockquote>\n
Lors des \u00e9tudes de phase\u00a0III, les \u00e9tapes du d\u00e9veloppement moteur (p.\u00a0ex. s\u2019asseoir sans aide, se tenir debout et marcher) des enfants dont l\u2019AS avait \u00e9t\u00e9 trait\u00e9e pendant leurs premiers mois de vie se sont d\u00e9roul\u00e9es \u00e0 un rythme typique chez les enfants. On peut donc l\u00e9gitimement s\u2019attendre \u00e0 ce que le fonctionnement bulbaire soit assur\u00e9 quand le traitement est administr\u00e9 t\u00f4t, mais cette question n\u2019a pas encore \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9e en d\u00e9tail avec l\u2019OA jusqu\u2019\u00e0 maintenant.<\/p>\n
Analyse du fonctionnement bulbaire apr\u00e8s la th\u00e9rapie g\u00e9nique<\/strong><\/h2>\n
Les analyses a posteriori des diverses \u00e9tudes sur l\u2019OA ont port\u00e9 sur le fonctionnement bulbaire de 29\u00a0enfants trait\u00e9s t\u00f4t, avant l\u2019apparition des sympt\u00f4mes, et sur celui de 65\u00a0enfants ayant re\u00e7u de l\u2019OA seulement une fois les sympt\u00f4mes apparus. Chez ces derniers, les fonctions assur\u00e9es par le bulbe rachidien n\u2019ont pas toutes \u00e9t\u00e9 consign\u00e9es par les cliniciens-chercheurs, mais l\u2019analyse a port\u00e9 sur toutes celles qui l\u2019ont \u00e9t\u00e9. <\/p>\n
Dans les analyses a posteriori des donn\u00e9es tir\u00e9es de l\u2019\u00e9tude de phase III SPR1NT, il \u00e9tait entendu qu\u2019un \u00ab fonctionnement bulbaire op\u00e9rant repose sur l\u2019int\u00e9grit\u00e9 des nerfs cr\u00e2niens, celle-ci permettant \u00e0 un individu d\u2019acqu\u00e9rir des aptitudes pour la communication verbale et de satisfaire ses besoins nutritionnels tout en prot\u00e9geant ses voies respiratoires \u00bb, a expliqu\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Shell. <\/p>\n
\u00ab\u00a0Administr\u00e9 avant l\u2019apparition des sympt\u00f4mes, l\u2019OA a permis une alimentation enti\u00e8rement orale, une d\u00e9glutition normale et une protection totale des voies respiratoires. \u00c0 preuve, aucun (0\u00a0%) des patients n\u2019a subi aucun \u00e9v\u00e9nement d\u2019aspiration \u00bb, a affirm\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Shell\u00a0(Figure 1<\/a>).<\/p>\n
\n\u00ab Administr\u00e9 avant l\u2019apparition des sympt\u00f4mes, l\u2019OA a permis une alimentation enti\u00e8rement orale, une d\u00e9glutition normale et une protection totale des voies respiratoires. \u00c0 preuve, aucun (0 %) des patients n\u2019a subi aucun \u00e9v\u00e9nement d\u2019aspiration \u00bb<\/p>\n<\/blockquote>\n
Quand l\u2019OA a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 apr\u00e8s l\u2019apparition des sympt\u00f4mes, comme ce fut le cas lors d\u2019une \u00e9tude de phase I (START) et de deux \u00e9tudes de phase III (STR1VE-US et STR1VE-EU), les fonctions r\u00e9gies par le bulbe rachidien sont devenues op\u00e9rantes chez beaucoup de patients, mais pas tous. En fait, 92 % des enfants d\u00e9glutissaient et prot\u00e9geaient leurs voies respiratoires normalement et pour de bon, alors que 75 % des enfants pouvaient se nourrir enti\u00e8rement par voie orale. Il convient de noter que la communication verbale, qui n\u2019est pas une fonction assur\u00e9e par le bulbe rachidien, mais y est indirectement li\u00e9e, \u00e9tait normale chez 95 % des patients (Figure 2<\/a>).<\/p>\n
Le traitement a des effets positifs plus marqu\u00e9s sur le fonctionnement bulbaire s\u2019il est administr\u00e9 t\u00f4t<\/strong><\/h2>\n
Selon le Dr\u00a0<\/sup>Shell, ces observations confirment que l\u2019id\u00e9al, pour le fonctionnement bulbaire et probablement aussi pour l\u2019issue du traitement en g\u00e9n\u00e9ral, consiste \u00e0 administrer ce dernier avant l\u2019apparition des sympt\u00f4mes. <\/p>\n
Cela dit, les bienfaits exerc\u00e9s sur le fonctionnement bulbaire des enfants ayant re\u00e7u de l\u2019OA apr\u00e8s l\u2019apparition des sympt\u00f4mes sont tout de m\u00eame substantiels, selon la Dre<\/sup>\u00a0Katlyn E. McGrattan, du D\u00e9partement de p\u00e9diatrie, de l\u2019Universit\u00e9 d\u2019\u00c9tat de l\u2019Ohio, \u00e0 Columbus, en Ohio, qui a donn\u00e9 pendant le congr\u00e8s de la WMS une pr\u00e9sentation consacr\u00e9e aux enfants trait\u00e9s par l\u2019OA apr\u00e8s l\u2019apparition de leurs sympt\u00f4mes. <\/p>\n
Dans ce groupe, certaines des fonctions assur\u00e9es par le bulbe rachidien se sont \u00e9mouss\u00e9es au fil du temps : la protection des voies respiratoires est pass\u00e9e de 100 \u00e0 92 % et l\u2019alimentation enti\u00e8rement orale, de 85 \u00e0 75 % entre le d\u00e9but et la fin de l\u2019\u00e9tude. En revanche, les autres fonctions ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9serv\u00e9es et en fait, se sont am\u00e9lior\u00e9es avec le temps. Par exemple, la capacit\u00e9 de communiquer est pass\u00e9e de 20 % \u00e0 95 % entre le d\u00e9but et la fin de l\u2019\u00e9tude.<\/p>\n
\u00ab\u00a0En intervenant t\u00f4t avec l\u2019OA et une prise en charge interdisciplinaire, il semble possible de pr\u00e9server et de stabiliser le fonctionnement bulbaire et les fonctions motrices m\u00eame chez les patients aux prises avec une AS symptomatique\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 la Dre<\/sup>\u00a0McGrattan, qui a men\u00e9 en collaboration avec le Dr<\/sup>\u00a0Shell les deux \u00e9tudes ayant servi \u00e0 \u00e9valuer le fonctionnement bulbaire apr\u00e8s l\u2019administration d\u2019OA. Selon elle, l\u2019OA change le cours de l\u2019AS.<\/p>\n
\n\u00ab En intervenant t\u00f4t avec l\u2019OA et une prise en charge interdisciplinaire, il semble possible de pr\u00e9server et de stabiliser le fonctionnement bulbaire et les fonctions motrices m\u00eame chez les patients aux prises avec une AS symptomatique \u00bb<\/p>\n<\/blockquote>\n
\u00ab\u00a0Les soins prodigu\u00e9s \u00e9voluent d\u2019une d\u00e9marche auparavant palliative \u00e0 une d\u00e9marche r\u00e9adaptative\u00a0\u00bb, a ajout\u00e9 la Dre<\/sup>\u00a0McGrattan, soulignant au passage que plus le traitement est administr\u00e9 t\u00f4t, meilleurs sont les r\u00e9sultats. <\/p>\n
Elle a toutefois tenu \u00e0 pr\u00e9ciser que la possibilit\u00e9 de r\u00e9tablir la part du fonctionnement bulbaire qui a \u00e9t\u00e9 perdue avec la th\u00e9rapie g\u00e9nique semble restreinte. Il en serait de m\u00eame pour les \u00e9tapes du d\u00e9veloppement moteur telles que r\u00e9ussir \u00e0 s\u2019asseoir et \u00e0 se tenir debout sans aide. Si ces \u00e9tapes ne sont pas franchies \u00e0 un \u00e2ge normal, la fen\u00eatre temporelle o\u00f9 ces aptitudes s\u2019acqui\u00e8rent semble se fermer avec peu de chances de r\u00e9aliser des gains par la suite.<\/p>\n
Selon les donn\u00e9es du registre RESTORE, il faut intervenir t\u00f4t pour obtenir une efficacit\u00e9 et une innocuit\u00e9 optimales<\/strong><\/h2>\n
Un registre mondial appel\u00e9 RESTORE, qui est \u00e0 la base une \u00e9tude prospective d\u2019observation men\u00e9e chez des patients atteints d\u2019AS et recevant un traitement de fond, ind\u00e9pendamment de la gravit\u00e9 de leur maladie, vient appuyer les donn\u00e9es tir\u00e9es des \u00e9tudes. La plupart des 500\u00a0enfants et plus qui y sont inscrits jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent poss\u00e8dent 2 ou 3\u00a0copies du g\u00e8ne SMN2<\/em>, une caract\u00e9ristique \u00e9pid\u00e9miologique de l\u2019AS et signe d\u2019une forme grave de la maladie et d\u2019un pronostic sombre si elle n\u2019est pas trait\u00e9e. <\/p>\n
Pr\u00e9sentant une analyse des donn\u00e9es du registre RESTORE lors du congr\u00e8s de 2022 de la WMS, le Dr\u00a0<\/sup>Laurent Servais, du Centre de m\u00e9decine neuromusculaire MDUK Oxford, de l\u2019Universit\u00e9 d\u2019Oxford, au R.-U., a d\u00e9clar\u00e9\u00a0: \u00ab\u00a0Nous voulions \u00e9tablir l\u2019efficacit\u00e9 et l\u2019innocuit\u00e9 de l\u2019OA utilis\u00e9 en pratique clinique chez des enfants atteints d\u2019AS qui l\u2019ont re\u00e7u en monoth\u00e9rapie ou en remplacement du nusinersen ou d\u2019un autre traitement de fond\u00a0\u00bb.<\/p>\n
Parlant des 96\u00a0patients \u00e9valuables trait\u00e9s par de l\u2019OA, le Dr<\/sup>\u00a0Servais a affirm\u00e9 que 89 d\u2019entre eux ont franchi toutes les \u00e9tapes de leur d\u00e9veloppement moteur apr\u00e8s avoir \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s par cet agent et n\u2019ont pas r\u00e9gress\u00e9 jusqu\u2019\u00e0 maintenant. Sur ces 96 patients, 40 avaient re\u00e7u le traitement au long cours \u00e0 base de nusinersen avant d\u2019\u00eatre trait\u00e9s par de l\u2019OA. Ce traitement ant\u00e9rieur n\u2019a pas eu d\u2019influence majeure sur la r\u00e9ponse \u00e0 l\u2019OA (Figure 3<\/a>). Au moment o\u00f9 certains de ces patients ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s, le nusinersen et l\u2019OA \u00e9taient les seuls traitements de fond offerts contre l\u2019AS. Il est rassurant de constater que le nusinersen n\u2019att\u00e9nue pas la r\u00e9ponse \u00e0 l\u2019OA qui peut ainsi \u00eatre utilis\u00e9 pour ma\u00eetriser l\u2019AS durablement sans avoir \u00e0 en administrer plusieurs doses.<\/p>\n