Sant\u00e9 Canada a r\u00e9cemment ajout\u00e9 le traitement de premi\u00e8re ligne de la LLC et celui des formes r\u00e9fractaires ou r\u00e9cidivantes (R\/R) de cette maladie aux indications du zanubrutinib, un iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration, \u00e0 la lumi\u00e8re de deux \u00e9tudes multicentriques de phase\u00a0III, les \u00e9tudes SEQUOIA et ALPINE, qui ont \u00e9tabli la plus grande efficacit\u00e9 de cet agent et sa meilleure tol\u00e9rabilit\u00e9 par rapport au traitement de r\u00e9f\u00e9rence auquel il \u00e9tait compar\u00e9.<\/p>\n
Pour une entrevue exclusive avec le Dr<\/sup> Talha Munir couvrant l’impact sur la pratique clinique, cliquez ici.<\/a><\/p><\/blockquote>\n
Efficacit\u00e9 d\u2019un inhibiteur de la BTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration employ\u00e9 en premi\u00e8re ligne<\/strong><\/h2>\n
Lorsque les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude SEQUOIA ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s il y a un an, le zanubrutinib avait abaiss\u00e9 d\u2019au moins 50\u00a0% (RRI\u00a0: 0,42; p\u00a0<\/em><\u00a00,0001) le taux de progression de la maladie ou de d\u00e9c\u00e8s comparativement \u00e0 une association de bendamustine et de rituximab (BR) chez des patients atteints de LLC ou d\u2019un lymphome \u00e0 petits lymphocytes (LPL) (Tam,\u00a0C.\u00a0S. et al.<\/em> Lancet Oncology<\/em> 2022;8:1031-1043). Or les r\u00e9sultats de 18\u00a0mois de suivi suppl\u00e9mentaires pr\u00e9sent\u00e9s au congr\u00e8s de l\u2019EHA confirment que les gains enregistr\u00e9s persistent au fil du temps et que les taux relatifs d\u2019effets ind\u00e9sirables sont faibles.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Les r\u00e9sultats de ce suivi prolong\u00e9 corroborent la grande utilit\u00e9 du zanubrutinib en tant que traitement de premi\u00e8re ligne\u00a0\u00bb, a rapport\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Talha Munir, du Service de diagnostic h\u00e9mato-oncologique, \u00e0 l\u2019Institut d\u2019oncologie St\u2011James, de Leeds, au R.-U.<\/p>\n
Lors de l\u2019\u00e9tude SEQUOIA, 479\u00a0patients jamais trait\u00e9s auparavant et exempts d\u2019une d\u00e9l\u00e9tion\u00a017p ont \u00e9t\u00e9 affect\u00e9s al\u00e9atoirement au zanubrutinib ou \u00e0 l\u2019association\u00a0BR (cohorte\u00a01), tandis que 111\u00a0autres patients porteurs de cette d\u00e9l\u00e9tion ont \u00e9t\u00e9 suivis pendant qu\u2019ils prenaient du zanubrutinib en monoth\u00e9rapie (cohorte\u00a02). La dur\u00e9e m\u00e9diane du suivi fr\u00f4le les 4\u00a0ans dans les deux cohortes (cohorte\u00a01\u00a0: 43,7\u00a0mois; cohorte\u00a02\u00a0: 47,9\u00a0mois). Pendant la phase \u00e0 double insu, la survie sans progression (SSP) m\u00e9diane se chiffrait \u00e0 42,2\u00a0mois dans le groupe trait\u00e9 par l\u2019association\u00a0BR, mais n\u2019avait toujours pas \u00e9t\u00e9 atteinte dans le groupe zanubrutinib, d\u2019o\u00f9 une r\u00e9duction relative de 70\u00a0% \u00e0 l\u2019avantage de l\u2019iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration (RRI\u00a0: 0,30; p\u00a0<\/em><\u00a00,0001).<\/p>\n
De plus, le gain observ\u00e9 avec le zanubrutinib \u00e9tait similaire que les patients soient porteurs ou non d\u2019une mutation du g\u00e8ne IGHV<\/em>. La SSP m\u00e9diane n\u2019est toujours pas atteinte dans les deux groupes zanubrutinib, alors que celle obtenue avec l\u2019association BR se chiffre \u00e0 49,4\u00a0mois dans le groupe IGHV<\/em> mut\u00e9 et \u00e0 33,7\u00a0mois dans le groupe non mut\u00e9. R\u00e9sultat\u00a0: une r\u00e9duction relative du risque de d\u00e9c\u00e8s ou d\u2019\u00e9volution de la maladie de 65\u00a0% avec le zanubrutinib par rapport \u00e0 l\u2019association BR chez les patients porteurs d\u2019un g\u00e8ne IGHV<\/em> mut\u00e9 (RRI\u00a0: 0,35; p\u00a0<\/em>=\u00a00,00033) et de 77\u00a0% chez les patients porteurs d\u2019un g\u00e8ne IGHV <\/em>non mut\u00e9 (RRI\u00a0: 0,23; p\u00a0<\/em>< 0,0001) (Figure 1<\/a>).<\/p>\n
\u00ab Les r\u00e9sultats de ce suivi prolong\u00e9 corroborent la grande utilit\u00e9 du zanubrutinib en tant que traitement de premi\u00e8re ligne. \u00bb<\/p><\/blockquote>\n
Dans la cohorte\u00a02, celle form\u00e9e de porteurs d\u2019une d\u00e9l\u00e9tion\u00a017p, 70,3\u00a0% des patients trait\u00e9s par le zanubrutinib suivent toujours leur traitement \u00e0 ce jour. La SSP m\u00e9diane n\u2019est toujours pas atteinte dans cette cohorte trait\u00e9e par le zanubrutinib, mais elle a \u00e9t\u00e9 estim\u00e9e \u00e0 79,4\u00a0% \u00e0 42\u00a0mois, soit un peu moins que les 82,4\u00a0% de celle estim\u00e9e chez les patients exempts de cette d\u00e9l\u00e9tion.<\/p>\n
Une innocuit\u00e9 soutenue<\/strong><\/h2>\n
Comme ils s\u2019y attendaient, les chercheurs ont relev\u00e9 peu de diff\u00e9rences entre le zanubrutinib et l\u2019association BR au chapitre des taux d\u2019effets ind\u00e9sirables survenus pendant le traitement (EIT) et de la nature de ces derniers. Les effets ind\u00e9sirables d\u2019int\u00e9r\u00eat du zanubrutinib correspondaient \u00e0 ceux qui \u00e9taient \u00e0 pr\u00e9voir avec un iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration. Quant aux effets ind\u00e9sirables de grade\u00a03 ou sup\u00e9rieur, les cas de diarrh\u00e9e (1,7\u00a0% vs <\/em>2,2\u00a0%), de neutrop\u00e9nie (12,5\u00a0% vs<\/em> 51,1\u00a0%), d\u2019an\u00e9mie (0,4\u00a0% vs <\/em>2,2 %) et de thrombocytop\u00e9nie (2,1 % vs<\/em> 7,9\u00a0%) ont \u00e9t\u00e9 moins nombreux avec le zanubrutinib, contrairement aux cas d\u2019infection (23,8\u00a0% vs<\/em> 22,0\u00a0%), de saignements (5,8\u00a0% vs<\/em> 1,8\u00a0%) et d\u2019hypertension (9,2\u00a0% vs<\/em> 6,6\u00a0%) qui ont \u00e9t\u00e9 plus r\u00e9pandus. Chez les porteurs d\u2019une d\u00e9l\u00e9tion\u00a017p, aucun de ces effets ind\u00e9sirables n\u2019\u00e9tait sensiblement plus fr\u00e9quent avec le zanubrutinib.<\/p>\n
Il faut souligner que pendant l\u2019\u00e9tude SEQUOIA, dont l\u2019effectif \u00e9tait surtout compos\u00e9 de patients \u00e2g\u00e9s, les cas de fibrillation auriculaire (FA), de flutter auriculaire, d\u2019h\u00e9morragie grave et d\u2019hypertension ont \u00e9t\u00e9 peu fr\u00e9quents chez les patients affect\u00e9s al\u00e9atoirement \u00e0 l\u2019association\u00a0BR ou au zanubrutinib. Ceci est important car ces effets ind\u00e9sirables sont souvent pr\u00e9occupants chez les patients trait\u00e9s par l\u2019ibrutinib. Les taux de FA\/flutter auriculaire de grade 3 ou plus dans les groupes zanubrutinib \u00e9taient de 1,3 % chez les patients sans mutation del(17p) et de 4,5 % chez les patients avec une mutation del(17p), et les taux d’hypertension de grade 3 ou plus \u00e9taient de 6,6 % et 9,2 % respectivement. Dans l’ensemble, la tol\u00e9rabilit\u00e9 du zanubrutinib a \u00e9t\u00e9 bonne pendant toute la dur\u00e9e de la phase de traitement prolong\u00e9e.<\/p>\n
Les agents de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration supplantent l\u2019inhibiteur de la BTK de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration<\/strong><\/h2>\n
Les iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration, qui comprennent l\u2019acalabrutinib et le zanubrutinib, se sont montr\u00e9s plus s\u00fbrs que l\u2019ibrutinib, l\u2019agent de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration, au cours des \u00e9tudes, y compris celles de phase\u00a0III men\u00e9es avec comparaison directe. Fait important \u00e0 noter, la sup\u00e9riorit\u00e9 de l\u2019efficacit\u00e9 du zanubrutinib sur l\u2019ibrutinib a aussi \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e. La s\u00e9lectivit\u00e9 relative \u00e0 l\u2019\u00e9gard de la kinase cible, des caract\u00e9ristiques pharmacocin\u00e9tiques plus favorables et une liaison plus prononc\u00e9e \u00e0 la BTK sont toutes des facteurs qui distinguent les agents de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration de celui de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration et m\u00eame les agents de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration les uns des autres.<\/p>\n
L\u2019\u00e9tude ELEVATE R\/R men\u00e9e chez des patients atteints d\u2019un LLC R\/R (Byrd, J. et al<\/em>. J Clin Oncol<\/em>\u00a02021;39:3441-3452) a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que la s\u00e9lectivit\u00e9 \u00e0 l\u2019\u00e9gard de la BTK cible joue un r\u00f4le important. Elle a en effet permis de constater que le risque d\u2019incidents cardiovasculaire (CV) \u00e9tait plus faible avec l\u2019acalabrutinib qu\u2019avec l\u2019ibrutinib. La SSP m\u00e9diane \u00e9tait identique dans les deux groupes, soit 38,4\u00a0mois (p<\/em>\u00a0=\u00a00,002), et le rapport des risques instantan\u00e9s s\u2019\u00e9levait \u00e0 1,00 (figure\u00a02).<\/p>\n
Les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude ALPINE ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s plus t\u00f4t cette ann\u00e9e (Brown et al.<\/em> N Engl J Med<\/em> 2023;388:319-332). Tout comme l\u2019acalabrutinib pendant l\u2019\u00e9tude ELEVATE R\/R, le zanubrutinib a \u00e9t\u00e9 reli\u00e9 \u00e0 une baisse du risque d\u2019incidents CV et d\u2019autres effets ind\u00e9sirables qui, en th\u00e9orie, sont provoqu\u00e9s par l\u2019inhibition d\u2019enzymes hors cible. Le zanubrutinib a aussi permis d\u2019obtenir une SSP sup\u00e9rieure \u00e0 celle observ\u00e9e avec l\u2019ibrutinib. \u00c0 24\u00a0mois, le taux de SSP se chiffrait \u00e0 79,5\u00a0% dans le groupe zanubrutinib et \u00e0 67,3\u00a0% dans le groupe ibrutinib. \u00c0 35\u00a0%, la baisse relative du risque d\u2019\u00e9volution de la maladie ou de d\u00e9c\u00e8s \u00e9tait \u00e0 l\u2019avantage du zanubrutinib (RRI\u00a0: 0,65; p\u00a0<\/em>=\u00a00,002).<\/p>\n
\u00ab\u00a0Le zanubrutinib est un iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration tr\u00e8s actif et s\u00e9lectif. Sa conception visait \u00e0 offrir une meilleure tol\u00e9rabilit\u00e9 en maximisant sa liaison \u00e0 la BTK et en r\u00e9duisant au minimum ses effets collat\u00e9raux\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 la Dre\u00a0<\/sup>Jennifer R. Brown, du d\u00e9partement d\u2019oncologie m\u00e9dicale, \u00e0 l\u2019Institut de canc\u00e9rologie Dana-Farber, de Boston, et principale clinicienne-chercheuse de l\u2019\u00e9tude ALPINE. Elle a aussi dirig\u00e9 une analyse de l\u2019innocuit\u00e9 du zanubrutinib dans plusieurs h\u00e9mopathies malignes \u00e0 lymphocytes\u00a0B, qui a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e devant l\u2019EHA.<\/p>\n
\u00ab Le zanubrutinib est un iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration tr\u00e8s actif et s\u00e9lectif. Sa conception visait \u00e0 offrir une meilleure tol\u00e9rabilit\u00e9 en maximisant la liaison \u00e0 la BTK et en r\u00e9duisant au minimum les effets collat\u00e9raux. \u00bb<\/p><\/blockquote>\n
Innocuit\u00e9 et s\u00e9lectivit\u00e9 des inhibiteurs de la BTK dans les h\u00e9mopathies malignes \u00e0 lymphocytes\u00a0B<\/strong><\/h2>\n
Dix\u00a0\u00e9tudes, dont l\u2019\u00e9tude ALPINE, ont permis de collecter des donn\u00e9es sur l\u2019innocuit\u00e9 aupr\u00e8s de 1550\u00a0patients trait\u00e9s par le zanubrutinib et 422\u00a0autres trait\u00e9s par l\u2019ibrutinib. Ils \u00e9taient majoritairement (60,5\u00a0%) atteints de LLC ou de LPL, les autres \u00e9tant aux prises avec une macroglobulin\u00e9mie de Waldenstr\u00f6m, un lymphome de la zone marginale, un lymphome folliculaire ou un lymphome diffus \u00e0 grandes cellules\u00a0B. Le tiers environ des patients trait\u00e9s par le zanubrutinib n\u2019avaient jamais subi de traitement auparavant et pr\u00e8s de 20\u00a0% en avaient d\u00e9j\u00e0 subi au moins 3.<\/p>\n
Que les sujets aient \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s par le zanubrutinib ou par l\u2019ibrutinib, les taux d\u2019effets ind\u00e9sirables autres que cardiovasculaires \u00e9taient similaires lorsqu\u2019ils \u00e9taient exprim\u00e9s sous forme de taux d\u2019incidence pond\u00e9r\u00e9e en fonction de l\u2019exposition, mais l\u2019hypertension et la fibrillation auriculaire ont \u00e9t\u00e9 plus r\u00e9pandues avec l\u2019ibrutinib. Dans l\u2019ensemble, les effets ind\u00e9sirables les plus souvent signal\u00e9s avec le zanubrutinib ont \u00e9t\u00e9 les infections des voies respiratoires sup\u00e9rieures, la diarrh\u00e9e et les contusions, mais elles \u00e9taient g\u00e9n\u00e9ralement peu ou mod\u00e9r\u00e9ment intenses. Si on se restreint aux deux \u00e9tudes ayant servi \u00e0 comparer directement le zanubrutinib \u00e0 l\u2019ibrutinib (\u00e9tudes ALPINE et ASPEN), on constate que les r\u00e9ductions posologiques, les abandons du traitement et les abandons imputables \u00e0 un EIT cardiaque ont tous \u00e9t\u00e9 plus r\u00e9pandus avec l\u2019ibrutinib (Figure 2<\/a>). En outre, le zanubrutinib y a \u00e9t\u00e9 incrimin\u00e9 dans un moins grand nombre d\u2019EIT cardiaques mortels que l\u2019ibrutinib (0,2 % vs<\/em> 1,7\u00a0%).<\/p>\n