{"id":16460,"date":"2023-06-20T13:37:00","date_gmt":"2023-06-20T17:37:00","guid":{"rendered":"https:\/\/themedicalxchange.com\/?p=16460"},"modified":"2023-06-21T10:30:43","modified_gmt":"2023-06-21T14:30:43","slug":"2462_distinction-des-inhibiteurs-de-la-btk-contre-la-llc-dapres-leur-efficacite-et-leur-innocuite","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/themedicalxchange.com\/fr\/2023\/06\/20\/2462_distinction-des-inhibiteurs-de-la-btk-contre-la-llc-dapres-leur-efficacite-et-leur-innocuite\/","title":{"rendered":"Distinction des inhibiteurs de la BTK contre la LLC d\u2019apr\u00e8s leur efficacit\u00e9 et leur innocuit\u00e9"},"content":{"rendered":"<p>Il y a plus de 10\u00a0ans, l\u2019arriv\u00e9e de l\u2019ibrutinib, l\u2019iBTK de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration, a r\u00e9volutionn\u00e9 le traitement de la leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC), du lymphome \u00e0 petits lymphocytes (LPL) et de bien d\u2019autres cancers des cellules\u00a0B, mais des donn\u00e9es probantes indubitables nous ont appris que la s\u00e9lectivit\u00e9 pour la BTK, une propri\u00e9t\u00e9 distinctive des agents de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration, compte \u00e9norm\u00e9ment. Les analyses r\u00e9trospectives reposaient sur l\u2019examen de dossiers m\u00e9dicaux informatis\u00e9s (DMI) ou sur des analyses d\u2019\u00e9tudes group\u00e9es et m\u00eame si elles visaient \u00e0 expliquer pourquoi l\u2019ibrutinib reste un choix viable malgr\u00e9 ses effets collat\u00e9raux, il demeure que des \u00e9tudes prospectives multicentriques bien contr\u00f4l\u00e9es nous ont fourni des donn\u00e9es probantes ne laissant aucun doute sur la sup\u00e9riorit\u00e9 des agents de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration.<\/p>\n<h2><strong>Inhibiteur de la BTK de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration : il faut modifier sa posologie pour traiter ses effets ind\u00e9sirables<\/strong><\/h2>\n<p>Deux \u00e9tudes r\u00e9trospectives pr\u00e9sent\u00e9es devant l\u2019ASCO ont port\u00e9 sur le recours \u00e0 des ajustements posologiques pour r\u00e9duire les effets cardiotoxiques et autres effets collat\u00e9raux de l\u2019ibrutinib.<\/p>\n<p>Les chercheurs de l\u2019une de ces \u00e9tudes ont extrait de la base de donn\u00e9es Acentrus les DMI de 1171\u00a0patients atteints de LLC ou de LPL afin d\u2019\u00e9valuer les r\u00e9percussions des ajustements posologiques sur le temps \u00e9coul\u00e9 avant le prochain traitement (T\u00c9PT). Des effets collat\u00e9raux ont motiv\u00e9 des ajustements posologiques chez 19,6\u00a0% des sujets de l\u2019ensemble de l\u2019effectif et chez 21,3\u00a0% de ceux qui \u00e9taient consid\u00e9r\u00e9s comme tr\u00e8s expos\u00e9s \u00e0 des incidents cardiovasculaires (CV), la moiti\u00e9 de ces ajustements ayant eu lieu dans les 6\u00a0premiers mois du traitement.<\/p>\n<p>\u00c0 12\u00a0mois du suivi, une faible proportion seulement de l\u2019ensemble de l\u2019effectif (10,9\u00a0% <em>vs<\/em> 7,5\u00a0%; <em>p\u00a0<\/em>=\u00a00,254) ou des sujets expos\u00e9s \u00e0 un risque CV \u00e9lev\u00e9 (7,3\u00a0% <em>vs<\/em> 8,0\u00a0%; <em>p\u00a0<\/em>=\u00a00,774) avait eu besoin d\u2019un nouveau traitement, a d\u00e9clar\u00e9 le D<sup>re\u00a0<\/sup>Kerry\u00a0A. Rogers, professeure adjointe, \u00e0 la Division d\u2019h\u00e9matologie de l\u2019Universit\u00e9 d\u2019\u00e9tat de l\u2019Ohio, \u00e0 Columbus. M\u00eame si, d\u2019apr\u00e8s elle, ces donn\u00e9es tir\u00e9es de la pratique clinique t\u00e9moignent de la souplesse posologique de l\u2019ibrutinib, il demeure qu\u2019elles ne tiennent pas compte du fait que les iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration risquent moins de provoquer des effets toxiques commandant un ajustement de la dose.<\/p>\n<h2><strong>Effet des r\u00e9ductions de la dose sur la survie sans progression (SSP)<\/strong><\/h2>\n<p>Une autre \u00e9tude r\u00e9trospective men\u00e9e chez 1263\u00a0patients ayant particip\u00e9 \u00e0 10\u00a0\u00e9tudes cliniques sur l\u2019emploi de l\u2019ibrutinib contre la LLC, le LPL ou d\u2019autres cancers des cellules\u00a0B est venue \u00e9tayer l\u2019utilit\u00e9 de cet agent. Selon la D<sup>re\u00a0<\/sup>Deborah M. Stephens, professeure adjointe, \u00e0 la Division d\u2019h\u00e9matologie et d\u2019h\u00e9mato-oncologie de l\u2019Universit\u00e9 de l\u2019Utah, \u00e0 Salt Lake City, elle a servi \u00e0 \u00e9valuer l\u2019effet sur la SSP des ajustements posologiques motiv\u00e9s par des incidents cardiaques.<\/p>\n<p>Deux cent vingt-deux (17,6\u00a0%) des 1263\u00a0patients ont subi un incident cardiaque et 22 (9,9\u00a0%) d\u2019entre eux ont vu leur dose d\u2019ibrutinib r\u00e9duite (figure\u00a01). Bien que les patients dont la dose avait \u00e9t\u00e9 modifi\u00e9e pour une autre raison et que les 3\u00a0patients ayant succomb\u00e9 \u00e0 un accident cardiaque sans avoir subi une telle modification aient \u00e9t\u00e9 \u00e9cart\u00e9s de l\u2019analyse, l\u2019\u00e9tude a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que le taux de SSP \u00e0 24\u00a0mois \u00e9tait l\u00e9g\u00e8rement plus \u00e9lev\u00e9 chez les sujets dont la dose avait \u00e9t\u00e9 r\u00e9duite pour cause d\u2019effet ind\u00e9sirable conform\u00e9ment au guide posologique que chez ceux dont la dose n\u2019avait pas diminu\u00e9 (86\u00a0% <em>vs<\/em> 76 %). L\u2019\u00e9cart n\u2019\u00e9tait toutefois pas statistiquement significatif <a href=\"javascript:void(0)\" class=\"show-image\" data-index=\"0\">(Figure 1<\/a>).<\/p>\n<p>Ce qu\u2019il faut retenir selon la D<sup>re\u00a0<\/sup>Stephens, c\u2019est que les ajustements posologiques motiv\u00e9s par une cardiotoxicit\u00e9 \u00ab\u00a0n\u2019ont pas d\u2019effet n\u00e9gatif\u00a0\u00bb sur la SSP. Cela dit, les comparaisons effectu\u00e9es pendant ces \u00e9tudes ont uniquement port\u00e9 sur des patients prenant de l\u2019ibrutinib. Il convient donc d\u2019interpr\u00e9ter les conclusions de cette analyse avec prudence, faute d\u2019une comparaison avec un iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration r\u00e9put\u00e9 pour sa plus grande innocuit\u00e9.<\/p>\n<h2><strong>Une \u00e9tude de phase III le confirme : un\u00a0 inhibiteur BTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration prolonge la SSP davantage<\/strong><\/h2>\n<p>Les \u00e9tudes ALPINE et ELEVATE R\/R visaient \u00e0 comparer directement un iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration \u00e0 l\u2019ibrutinib quand ils sont utilis\u00e9s dans des cas de LLC ayant d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 trait\u00e9e. Bien qu\u2019elles aient toutes les deux confirm\u00e9 que l\u2019iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration est assorti d\u2019une plus grande innocuit\u00e9 que l\u2019ibrutinib, qui est moins s\u00e9lectif, leurs donn\u00e9es pr\u00e9sentaient des diff\u00e9rences.<\/p>\n<p>Lors de l\u2019\u00e9tude ouverte et \u00e0 r\u00e9partition al\u00e9atoire ELEVATE R\/R dont les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s en 2021, l\u2019acalabrutinib ne s\u2019est pas r\u00e9v\u00e9l\u00e9 inf\u00e9rieur \u00e0 l\u2019ibrutinib pour ce qui est de la SSP, son param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation principal (Byrd <em>et al.<\/em> <em>J Clin Oncol<\/em> 2021;39:3441-3452). En fait, la SSP m\u00e9diane enregistr\u00e9e apr\u00e8s 3\u00a0ann\u00e9es de suivi \u00e9tait identique dans les deux groupes, soit 38,4\u00a0mois (<em>p\u00a0<\/em>= 0,002), le rapport des risques instantan\u00e9s se chiffrant \u00e0 1,00 <a href=\"javascript:void(0)\" class=\"show-image\" data-index=\"1\">(Figure 2<\/a>).<\/p>\n<p>Pourtant, le risque d\u2019effets ind\u00e9sirables CV, notamment de fibrillation auriculaire et de flutter auriculaire, \u00e9tait plus faible dans le groupe acalabrutinib que dans le groupe ibrutinib (9,4\u00a0% <em>vs<\/em> 16,0\u00a0%; <em>p\u00a0<\/em>=\u00a00,02), ce qui a \u00e9t\u00e9 vu comme un point important cliniquement et comme une preuve de l\u2019avantage offert par l\u2019iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration. La plus grande s\u00e9lectivit\u00e9 de l\u2019acalabrutinib pour la BTK expliquerait le bilan d\u2019innocuit\u00e9 favorable de cet agent.<\/p>\n<p>Lors de l\u2019\u00e9tude ouverte et \u00e0 r\u00e9partition al\u00e9atoire ALPINE dont les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s plus t\u00f4t cette ann\u00e9e et ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s lors du congr\u00e8s annuel de 2022 de l\u2019American Society of Hematology (ASH), le zanubrutinib s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 sup\u00e9rieur \u00e0 l\u2019ibrutinib pour la SSP, un param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation de cette \u00e9tude (Brown <em>et al.<\/em> <em>N Engl J Med<\/em> 2023;388:319-332). Apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de 29,6\u00a0mois, la SSP m\u00e9diane n\u2019\u00e9tait toujours pas atteinte dans le groupe zanubrutinib, alors qu\u2019elle s\u2019\u00e9tablissait \u00e0 34,2\u00a0mois dans le groupe ibrutinib. La r\u00e9duction relative \u00e0 l\u2019avantage du zanubrutinib pour ce qui est de l\u2019\u00e9volution de la maladie ou du d\u00e9c\u00e8s se chiffrait \u00e0 35\u00a0% (RRI\u00a0: 0,65; <em>p\u00a0<\/em>= 0,002) <a href=\"javascript:void(0)\" class=\"show-image\" data-index=\"2\">(Figure 3<\/a>).<\/p>\n<p>Comme ce fut le cas pendant l\u2019\u00e9tude de phase\u00a0III sur l\u2019acalabrutinib, le zanubrutinib a \u00e9t\u00e9 reli\u00e9 \u00e0 une incidence plus faible de troubles CV dans leur ensemble (21,3\u00a0% <em>vs<\/em> 29,6\u00a0%) et de fibrillation auriculaire en particulier (1,9\u00a0% <em>vs<\/em> 3,7\u00a0%). Les effets ind\u00e9sirables de grade\u00a03 ou plus, la neutrop\u00e9nie (16,0\u00a0% <em>vs<\/em> 13,9\u00a0%) et l\u2019hypertension (14,8\u00a0% <em>vs<\/em> 11,1\u00a0%) \u00e9taient l\u00e9g\u00e8rement plus r\u00e9pandus avec le zanubrutinib, mais les effets ind\u00e9sirables justifiant une r\u00e9duction de la dose (12,3\u00a0% <em>vs<\/em> 17,0\u00a0%) ou l\u2019abandon du traitement (15,4\u00a0% <em>vs<\/em> 22,2\u00a0%) l\u2019\u00e9taient moins. Six d\u00e9c\u00e8s dus \u00e0 des \u00e9v\u00e9nements cardiaques ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s, tous chez des patients prenant de l&rsquo;ibrutinib.<\/p>\n<h2><strong>\u00c9tude ALPINE\u00a0: r\u00e9ponse favorable des sujets tr\u00e8s vuln\u00e9rables en raison de leur g\u00e9nome<\/strong><\/h2>\n<p>L\u2019effectif de l\u2019ELEVATE R\/R \u00e9tait diff\u00e9rent de celui de l\u2019\u00e9tude ALPINE. Notons que les crit\u00e8res d\u2019admissibilit\u00e9 \u00e0 l\u2019\u00e9tude ELEVATE R\/R comprenaient la pr\u00e9sence d\u2019une d\u00e9l\u00e9tion en 17p13.1 ou en 11q22.3. Lors de l\u2019\u00e9tude ALPINE, les patients atteints d\u2019une LLC \u00e9taient admissibles ind\u00e9pendamment de leur g\u00e9nome. Lorsque le sous-groupe de sujets de l\u2019\u00e9tude ALPINE atteints d\u2019une LLC tr\u00e8s vuln\u00e9rante, soit une maladie accompagn\u00e9e d\u2019une d\u00e9l\u00e9tion\u00a017p, d\u2019une mutation du g\u00e8ne<em> TP53<\/em> ou de ces deux anomalies, a \u00e9t\u00e9 analys\u00e9 s\u00e9par\u00e9ment \u00e0 24\u00a0mois, le pourcentage de patients dont la maladie n\u2019avait pas progress\u00e9 \u00e9tait \u00e0 peu pr\u00e8s le m\u00eame que celui observ\u00e9 dans la population en intention de traiter (72,6\u00a0% <em>vs<\/em> 78,4\u00a0%). L\u2019efficacit\u00e9 dont a fait preuve l\u2019ibrutinib dans ce sous-groupe tr\u00e8s vuln\u00e9rable de l\u2019\u00e9tude ALPINE \u00e9tait nettement inf\u00e9rieure \u00e0 celle enregistr\u00e9e dans la population en intention de traiter (54,6\u00a0% <em>vs<\/em> 65,9 %) <a href=\"javascript:void(0)\" class=\"show-image\" data-index=\"3\">(Figure 4<\/a>).<\/p>\n<p>R\u00e9sultat\u00a0: dans ce sous-groupe tr\u00e8s vuln\u00e9rable, la r\u00e9duction de pr\u00e8s de 50\u00a0% (RRI\u00a0: 0,53; IC \u00e0 95\u00a0%\u00a0: de 0,31 \u00e0 0,88) des cas de progression de la maladie ou de d\u00e9c\u00e8s obtenue avec le zanubrutinib \u00e9tait donc encore plus marqu\u00e9e que celle observ\u00e9e avec l\u2019ibrutinib. \u00c0 24\u00a0mois, 72,6\u00a0% des patients trait\u00e9s par le zanubrutinib \u00e9taient toujours en vie et en r\u00e9mission contre 54,6\u00a0% de ceux affect\u00e9s al\u00e9atoirement \u00e0 l\u2019ibrutinib. Un gain num\u00e9rique du c\u00f4t\u00e9 de la SG a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 t\u00f4t pendant la phase de suivi, mais il n\u2019avait pas franchi le seuil de la signification statistique, d\u2019o\u00f9 la n\u00e9cessit\u00e9 d\u2019un suivi de plus longue dur\u00e9e (RRI\u00a0: 0,76; IC \u00e0 95\u00a0%\u00a0: de 0,51 \u00e0 1,11). Pendant l\u2019\u00e9tude ELEVATE R\/R, la SG m\u00e9diane n\u2019a \u00e9t\u00e9 atteinte dans aucun des deux groupes (RRI\u00a0: 0,82; IC \u00e0 95\u00a0%\u00a0: de 0,59 \u00e0 1,15), l\u2019\u00e9cart entre les courbes de la SG \u00e0 27\u00a0mois environ restant \u00e9galement non significatif.<\/p>\n<h2><strong>Avantages de la posologie uniquotidienne<\/strong><\/h2>\n<p>Au cours des \u00e9tudes ALPINE et ELEVATE R\/R, le zanubrutinib et l\u2019acalabrutinib ont \u00e9t\u00e9 prescrits \u00e0 des doses respectives de 160\u00a0mg et de 100\u00a0mg, 2\u00a0fois par jour. Notons toutefois que la dose de 320\u00a0mg de zanubrutinib administr\u00e9e 1\u00a0fois par jour a \u00e9t\u00e9 homologu\u00e9e par la Food and Drug Administration des \u00c9tats-Unis et par Sant\u00e9 Canada. Selon la D<sup>re\u00a0<\/sup>Jennifer R. Brown, directrice du Centre de traitement de la LLC, \u00e0 l\u2019Institut de canc\u00e9rologie Dana-Farber, de Boston, au Massachusetts, qui a d\u00e9crit les \u00e9tudes ayant d\u00e9montr\u00e9 ces propri\u00e9t\u00e9s, leur d\u00e9cision aurait repos\u00e9 sur le taux de liaison de 100\u00a0% de la BTK dans les cellules du sang p\u00e9riph\u00e9rique obtenu avec cet agent et sur ses caract\u00e9ristiques pharmacocin\u00e9tiques. Cette validation de l\u2019utilisation de la dose uniquotidienne de 320\u00a0mg en dehors de l\u2019\u00e9tude ALPINE peut pr\u00e9senter de l\u2019int\u00e9r\u00eat pour certains patients, notamment ceux qui ont du mal \u00e0 respecter une posologie biquotidienne.<\/p>\n<p>En fait, selon l\u2019analyse r\u00e9trospective des DMI pr\u00e9sent\u00e9e par la D<sup>re\u00a0<\/sup>Rogers, la persistance relative des bienfaits du traitement observ\u00e9e chez les patients trait\u00e9s \u00e0 l\u2019aide de doses r\u00e9duites d\u2019ibrutinib s\u2019expliquerait, entre autres, par un meilleur respect du traitement. Dans son analyse descriptive, la D<sup>re\u00a0<\/sup>Rogers a soulign\u00e9 que les patients dont la dose avait \u00e9t\u00e9 r\u00e9duite en raison d\u2019effets toxiques \u00ab\u00a0faisaient preuve d\u2019une meilleure observance du traitement (&#8230;) que ceux qui avaient continu\u00e9 de recevoir la dose de d\u00e9part de 420\u00a0mg\/jour\u00a0\u00bb, ce qui pourrait aussi expliquer les r\u00e9sultats comparables obtenus pour le T\u00c9PT.<\/p>\n<p>Aucune conclusion sur l\u2019efficacit\u00e9 et l\u2019innocuit\u00e9 relatives des deux iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration ne peut \u00eatre tir\u00e9e d\u2019\u00e9tudes diff\u00e9rentes, mais des donn\u00e9es tr\u00e8s probantes recueillies dans de nombreux \u00e9tablissements montrent que la s\u00e9lectivit\u00e9 du zanubrutinib et de l\u2019acalabrutinib pour la BTK a une grande port\u00e9e clinique. Ces deux agents comportent un risque de cardiotoxicit\u00e9 plus faible, cette derni\u00e8re \u00e9tant incontestablement l\u2019effet ind\u00e9sirable le plus important de l\u2019iBTK de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration. De plus, le zanubrutinib s\u2019est montr\u00e9 beaucoup plus efficace que l\u2019ibrutinib, ce qui vient appuyer le concept voulant qu\u2019il supplante ce dernier.<\/p>\n<h2><strong>Conclusion<\/strong><\/h2>\n<p>Les lignes directrices r\u00e9gissant l\u2019utilisation des iBTK dans le traitement de la LLC ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9vis\u00e9es \u00e0 la lumi\u00e8re de deux \u00e9tudes majeures ayant montr\u00e9 que les agents de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration dot\u00e9s d\u2019une plus grande s\u00e9lectivit\u00e9 pour la BTK devraient \u00eatre privil\u00e9gi\u00e9s au d\u00e9triment de l\u2019agent de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration. Plusieurs des \u00e9tudes pr\u00e9sent\u00e9es au congr\u00e8s de l\u2019ASCO de cette ann\u00e9e ont servi \u00e0 v\u00e9rifier si l\u2019ibrutinib demeure un choix viable \u00e0 partir de donn\u00e9es r\u00e9trospectives. Cela dit, la question \u00e0 savoir si la s\u00e9lectivit\u00e9 pour la BTK a son importance a d\u00e9j\u00e0 trouv\u00e9 r\u00e9ponse gr\u00e2ce \u00e0 des \u00e9tudes multicentriques bien contr\u00f4l\u00e9es portant express\u00e9ment sur ce sujet. L\u2019ibrutinib a certes jou\u00e9 un r\u00f4le d\u00e9terminant dans le traitement de la LLC, mais les agents de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration que sont le zanubrutinib et l\u2019acalabrutinib ont clairement fait preuve d\u2019une innocuit\u00e9 sup\u00e9rieure dans la prise en charge de cette maladie, sans compter que le zanubrutinib s\u2019est aussi montr\u00e9 plus efficace.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p><b>Chicago <\/b>\u2013 Les analyses r\u00e9trospectives pr\u00e9sent\u00e9es lors du congr\u00e8s annuel de l\u2019ASCO cherchaient \u00e0 montrer que l\u2019utilisation d\u2019un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (iBTK) de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration pouvait \u00eatre viable malgr\u00e9 les effets collat\u00e9raux et la n\u00e9cessit\u00e9 d\u2019ajuster la dose de ce dernier dans la prise en charge des manifestations cardiaques. Or des \u00e9tudes comparatives directes, telles que les \u00e9tudes ALPINE et ELEVATE R\/R, ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que les iBTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration sont mieux tol\u00e9r\u00e9s et l\u2019\u00e9tude ALPINE a en plus mis au jour la sup\u00e9riorit\u00e9 de leur efficacit\u00e9 clinique. 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