Non seulement le clopidogrel, un agent antiplaquettaire, et les inhibiteurs de la pompe \u00e0 protons (IPP) font-ils partie des agents les plus prescrits, mais en plus, ils sont souvent administr\u00e9s ensemble. En effet, iI n\u2019est pas rare qu\u2019un patient vieillissant atteint d\u2019une maladie cardiovasculaire exigeant l\u2019utilisation d\u2019un agent antiplaquettaire ait aussi besoin d\u2019un IPP pour r\u00e9duire le risque de l\u00e9sions gastriques imputables \u00e0 ce type d\u2019agents et aux anti-inflammatoires non st\u00e9ro\u00efdiens (AINS). Cette situation a pris une importance toute particuli\u00e8re dans le cadre d\u2019un essai r\u00e9alis\u00e9 avec r\u00e9partition al\u00e9atoire des sujets, ayant port\u00e9 sur divers IPP, r\u00e9cents ou non. Cette \u00e9tude a effectivement d\u00e9montr\u00e9 que les IPP ne sont pas interchangeables si on s\u2019attarde \u00e0 leur influence sur l\u2019effet antiplaquettaire du clopidogrel, une observation qui pourrait susciter certaines interrogations \u00e0 propos d\u2019autres interactions m\u00e9dicamenteuses majeures.<\/p>\n
\u00ab\u00a0On ne semble pas se rendre compte du fait que les IPP ne sont pas interchangeables comme l\u2019a d\u00e9montr\u00e9 cette \u00e9tude.\u00a0\u00bb<\/p><\/blockquote>\n
\u00ab\u00a0Ce qu\u2019il faut retenir, c\u2019est que les IPP ne sont pas interchangeables et que leurs effets sur l\u2019activit\u00e9 du clopidogrel peuvent \u00eatre r\u00e9duits au minimum si on a recours au dexlansoprazole ou au lansoprazole plut\u00f4t qu\u2019\u00e0 l\u2019esom\u00e9prazole ou \u00e0 l\u2019om\u00e9prazole\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 le Dr<\/sup> Andrew L. Frelinger, troisi\u00e8me du nom, Directeur adjoint du Center for Platelet Research Studies, de l\u2019\u00e9cole de m\u00e9decine de Harvard, \u00e0 Boston, au Massachusetts. \u00ab\u00a0On ne semble pas se rendre compte du fait que les IPP ne sont pas interchangeables comme l\u2019a pourtant d\u00e9montr\u00e9 cette \u00e9tude\u00a0\u00bb.<\/p>\n
\u00c9tude des effets des IPP sur l\u2019activit\u00e9 d\u2019un agent antiplaquettaire<\/h2>\n
Cette \u00e9tude comportait deux volets importants\u00a0: le volet principal a servi \u00e0 comparer l\u2019effet de certains IPP sur l\u2019activit\u00e9 du clopidogrel. Les IPP soumis aux essais \u00e9taient le lansoprazole, l\u2019om\u00e9prazole, l\u2019esom\u00e9prazole et le dexlansoprazole, un nouvel agent qui offre un double mode de lib\u00e9ration retard\u00e9e, d\u2019o\u00f9 l\u2019obtention de deuxpics de concentration plasmatique et, par ricochet,une meilleure ma\u00eetrise de l\u2019acidit\u00e9 sur 24\u00a0heures. Ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 analys\u00e9es les donn\u00e9es issues d\u2019une \u00e9valuation r\u00e9alis\u00e9e au d\u00e9but de l\u2019\u00e9tude sur les variations interindividuelles des param\u00e8tres pharmacocin\u00e9tiques du clopidogrel chez les patients qui ne prenaient pas d\u2019IPP. Premier passage oblig\u00e9 dans la comparaison des IPP, cette \u00e9valuation s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e pr\u00e9cieuse en elle-m\u00eame, puisqu\u2019elle a fait ressortir la tr\u00e8s grande variabilit\u00e9 du sort pharmacocin\u00e9tique que conna\u00eet le clopidogrel, m\u00eame en l\u2019absence d\u2019IPP. Cent soixante sujets sains ont particip\u00e9 \u00e0 cette \u00e9tude. Ces sujets \u00e9taient sevr\u00e9s de nicotine depuis six semaines au minimum; ils n\u2019avaient pas consomm\u00e9 d\u2019alcool ni de caf\u00e9ine depuis au moins 72\u00a0heures et ne prenaient aucun m\u00e9dicament d\u00e9livr\u00e9 sur ordonnance ou en vente libre. En outre, tous les sujets \u00e9taient homozygotes pour le g\u00e9notype CYP2C19 d\u00e9notant les m\u00e9taboliseurs rapides, une variable confusionnelle largement reconnue en ce qui a trait \u00e0 la biotransformation du clopidogrel. Tous les IPP \u00e9valu\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 administr\u00e9s \u00e0 des doses standard, sauf l\u2019om\u00e9prazole, qui l\u2019a \u00e9t\u00e9 \u00e0 la dose de 80\u00a0mg afin de provoquer intentionnellement une interaction avec le clopidogrel et, de ce fait, de fournir des t\u00e9moins positifs. Pendant la premi\u00e8re phase de l\u2019\u00e9tude, certains sujets ont re\u00e7u du clopidogrel \u00e0 75\u00a0mg en monoth\u00e9rapie, puis cet agent antiplaquettaire et un IPP pendant la deuxi\u00e8me phase, tandis que d\u2019autres ont re\u00e7u les m\u00eames agents, mais dans l\u2019ordre inverse. Ces deux phases de 10\u00a0jours chacune ont \u00e9t\u00e9 s\u00e9par\u00e9es d\u2019une p\u00e9riode de sevrage. Le sort pharmacocin\u00e9tique du clopidogrel chez les divers sujets a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 au moyen de la concentration plasmatique maximale (Cmax<\/sub>) et de l\u2019aire sous la courbe (ASC) rendant compte de l\u2019exposition au m\u00e9dicament. La r\u00e9activit\u00e9 et l\u2019agr\u00e9gation plaquettaires ont \u00e9t\u00e9 mesur\u00e9es \u00e0 l\u2019aide des indices habituels apr\u00e8s provocation \u00e0 l\u2019ad\u00e9nosine diphosphate (ADP) \u00e0 des concentrations de 5 et de 20\u00a0\u03bcg. Pendant que les sujets ne prenaient pas d\u2019IPP, les chercheurs n\u2019ont remarqu\u00e9 aucune diff\u00e9rence dans les valeurs obtenues pour les param\u00e8tres pharmacocin\u00e9tiques ou pour la fonction plaquettaire, peu importait le groupe examin\u00e9. En revanche, ils ont constat\u00e9 que pendant la prise des IPP, les plus grandes variations des param\u00e8tres pharmacocin\u00e9tiques s\u2019\u00e9taient produites avec l\u2019esom\u00e9prazole et l\u2019om\u00e9prazole et les moins marqu\u00e9es, avec le dexlansoprazole et le lansoprazole. Or ces effets diff\u00e9rents exerc\u00e9s sur les param\u00e8tres pharmacocin\u00e9tiques \u2013 par exemple, les r\u00e9percussions relativement faibles du dexlansoprazole sur l\u2019ASC comparativement \u00e0 celles de l\u2019esom\u00e9prazole \u2013 se sont traduits par des diff\u00e9rences correspondantes au chapitre de l\u2019effet antiplaquettaire observ\u00e9 (voir la Figure\u00a01) (Fig. 1)<\/a>. \u00ab\u00a0La r\u00e9duction de l\u2019effet antiplaquettaire \u00e9tait de la m\u00eame ampleur, que le clopidogrel ait \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 avec de l\u2019esom\u00e9prazole \u00e0 40\u00a0mg ou avec de l\u2019om\u00e9prazole \u00e0 80\u00a0mg\u00a0\u00bb, a affirm\u00e9 le Dr\u00a0<\/sup>Frelinger. Cette assertion s\u2019est v\u00e9rifi\u00e9e aux deux concentrations d\u2019ADP (5 ou 20\u00a0\u03bcg) employ\u00e9es. En revanche, quand la concentration d\u2019ADP la plus faible \u00e9tait utilis\u00e9e, ni le dexlansoprazole ni le lansoprazole n\u2019ont entra\u00een\u00e9 de r\u00e9duction significative de l\u2019effet antiplaquettaire du clopidogrel. \u00c0 la concentration la plus \u00e9lev\u00e9e cependant, le dexlansoprazole s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 le seul IPP qui n\u2019avait pas \u00e9mouss\u00e9 l\u2019effet antiplaquettaire du clopidogrel de mani\u00e8re significative (voir la Figure\u00a02) (Fig. 2)<\/a>.<\/p>\n
M\u00eame si ces donn\u00e9es viennent confirmer que les IPP ne sont pas interchangeables, elles r\u00e9v\u00e8lent aussi que l\u2019inhibition relative de la s\u00e9cr\u00e9tion acide n\u2019a pas d\u2019incidence sur le sort pharmacocin\u00e9tique du clopidogrel ni sur son activit\u00e9.<\/p><\/blockquote>\n
M\u00eame si ces donn\u00e9es viennent confirmer que les IPP ne sont pas interchangeables, elles r\u00e9v\u00e8lent aussi que l\u2019inhibition relative de la s\u00e9cr\u00e9tion acide n\u2019a pas d\u2019incidence sur le sort pharmacocin\u00e9tique du clopidogrel ni sur son activit\u00e9. \u00c0 preuve, le dexlansoprazole, l\u2019IPP offrant probablement la ma\u00eetrise de l\u2019acidit\u00e9 la plus constante sur une p\u00e9riode de 24\u00a0heures gr\u00e2ce \u00e0 ses deux pics de concentration plasmatique, est celui qui a le moins affaibli l\u2019activit\u00e9 du clopidogrel. L\u2019\u00e9valuation de la r\u00e9activit\u00e9 plaquettaire r\u00e9alis\u00e9e chez les sujets avant qu\u2019ils ne soient expos\u00e9s aux IPP est venue amplifier la port\u00e9e que pourraient avoir, sur le plan clinique, les diff\u00e9rences observ\u00e9es entre ces m\u00e9dicaments. Lors de cette \u00e9valuation, les chercheurs ont not\u00e9 une grande variabilit\u00e9 de l\u2019ASC obtenue pour le m\u00e9tabolite actif du clopidogrel et de l\u2019intensit\u00e9 de l\u2019inhibition de l\u2019agr\u00e9gation plaquettaire. En effet, la variation de cette derni\u00e8re pouvait aller jusqu\u2019\u00e0 35\u00a0%, m\u00eame en l\u2019absence de polymorphisme g\u00e9n\u00e9tique et d\u2019autres variables confusionnelles chez les participants \u00e0 l\u2019\u00e9tude. Malgr\u00e9 les efforts consid\u00e9rables d\u00e9ploy\u00e9s pour ma\u00eetriser un large \u00e9ventail de variables, telles que le poids des sujets, voire la pr\u00e9cision des analyses de laboratoire, \u00ab\u00a0nous avons \u00e9t\u00e9 incapables d\u2019expliquer plus de la moiti\u00e9 des variations interindividuelles que nous avons observ\u00e9es,\u00a0\u00bb a jout\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Frelinger. Cela pourrait avoir des implications importantes pour qui souhaite appliquer des strat\u00e9gies risquant le moins d\u2019accro\u00eetre cette variabilit\u00e9 de la r\u00e9action des patients au clopidogrel. Selon le Dr<\/sup>\u00a0Frelinger, les r\u00e9percussions possibles des IPP sur l\u2019efficacit\u00e9 du clopidogrel \u00ab\u00a0pourraient \u00eatre r\u00e9duites au minimum si on optait, par exemple, pour le dexlansoprazole plut\u00f4t que pour l\u2019esom\u00e9prazole\u00a0\u00bb. Bien que Sant\u00e9 Canada ait formul\u00e9 une mise en garde il y a pr\u00e8s de deux ans selon laquelle \u00ab\u00a0Les professionnels de la sant\u00e9 doivent savoir que les inhibiteurs de la pompe \u00e0 protons ou d’autres m\u00e9dicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP2C19 peuvent potentiellement interagir avec le clopidogrel, conduisant \u00e0 une r\u00e9duction de l’activit\u00e9 clinique de ce dernier\u00a0\u00bb, aucune \u00e9tude comparative avec r\u00e9partition al\u00e9atoire des sujets n\u2019a encore \u00e9t\u00e9 men\u00e9e sur les IPP.<\/p>\n
Conclusion<\/h2>\n