L\u2019\u00e9tude de Phase\u00a0III CLASSIC, qui a fait l\u2019objet d\u2019une pr\u00e9sentation de derni\u00e8re heure lors de la r\u00e9union annuelle de 2011 de l\u2019American Society of Clinical Oncology (ASCO), \u00e9tait au nombre d\u2019une s\u00e9rie d\u2019\u00e9tudes susceptibles d\u2019entra\u00eener des modifications aux normes th\u00e9rapeutiques. Elle avait pour objectif de prolonger la survie des patients atteints d\u2019un cancer de l\u2019estomac op\u00e9rable au moyen d\u2019un traitement adjuvant. Pour l\u2019heure, les taux de r\u00e9cidive oscillent entre 40 et 80\u00a0% apr\u00e8s curage de type\u00a0D2, m\u00eame lorsque les berges chirurgicales sont suffisantes. Lors de cette \u00e9tude multinationale, 1035\u00a0patients ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9partis au hasard de fa\u00e7on \u00e0 ne recevoir aucun traitement adjuvant ou 8\u00a0cycles du protocole XELOX (cap\u00e9citabine \u00e0 1000 mg\/m2<\/sup> 2\u00a0f.p.j. du jour\u00a01 au jour\u00a014 toutes les 3\u00a0semaines et de l\u2019oxaliplatine \u00e0 130 mg\/m2<\/sup> le jour\u00a01 toutes les 3\u00a0semaines) apr\u00e8s un curage de type\u00a0D2. Les r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires ont incit\u00e9 le comit\u00e9 charg\u00e9 des donn\u00e9es et du contr\u00f4le de l\u2019innocuit\u00e9 \u00e0 recommander la publication d\u2019un premier rapport.<\/p>\n Pour l\u2019heure, les taux de r\u00e9cidive oscillent entre 40 et 80\u00a0% apr\u00e8s curage de type\u00a0D2, m\u00eame lorsque les berges chirurgicales sont suffisantes.<\/p><\/blockquote>\n \u00ab\u00a0L\u2019\u00e9tude CLASSIC montre qu\u2019\u00e0 la suite d\u2019un curage de type\u00a0D2, le protocole XELOX employ\u00e9 comme traitement adjuvant est plus efficace que la surveillance utilis\u00e9e seule\u00a0\u00bb, a affirm\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Yung-Jue\u00a0Bang, du Coll\u00e8ge de m\u00e9decine de l\u2019Universit\u00e9 nationale de S\u00e9oul, en Cor\u00e9e. Les sujets ne sont pas suivis depuis assez longtemps pour qu\u2019un effet positif ait \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 du c\u00f4t\u00e9 de la survie globale (SG). Il n\u2019en demeure pas moins qu\u2019un bienfait significatif est effectivement ressorti en faveur du protocole XELOX comme traitement adjuvant pour ce qui est de la survie sans r\u00e9cidive de la maladie (SSRM), le param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation principal, et \u00ab\u00a0ce bienfait a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 ind\u00e9pendamment du stade du cancer.\u00a0\u00bb Lors de cette \u00e9tude, la maladie d\u2019environ la moiti\u00e9 des patients en \u00e9tait au stade\u00a0II, celle d\u2019un peu plus du tiers des sujets avait atteint le stade\u00a0IIIA, tandis qu\u2019elle avait \u00e9volu\u00e9 jusqu\u2019au stade\u00a0IIIB chez presque tous les autres. L\u2019atteinte ganglionnaire \u00e9tait de classe\u00a0N1-2 chez environ 90\u00a0% des patients et N0 chez les autres. Pr\u00e8s de la moiti\u00e9 des curages ont \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9s dans l\u2019antre pylorique, les autres ayant \u00e9t\u00e9 majoritairement r\u00e9alis\u00e9s dans l\u2019estomac lui-m\u00eame. Les patients, qui \u00e9taient admissibles s\u2019ils ne pr\u00e9sentaient aucune tumeur macroscopique ou microscopique cons\u00e9cutivement \u00e0 l\u2019op\u00e9ration chirurgicale, devaient avoir un indice de Karnofsky d\u2019au moins 70\u00a0% et se pr\u00eater au processus de r\u00e9partition al\u00e9atoire dans les six semaines suivant l\u2019intervention. L\u2019\u00e9cart entre les taux de r\u00e9cidive \u00e9tait important\u00a0: 30,1\u00a0% dans le groupe sous surveillance et 18,1\u00a0% dans celui ayant suivi le protocole XELOX. Cela s\u2019est traduit par une SSRM de 74\u00a0% pour le protocole XELOX comparativement \u00e0 60\u00a0% pour la surveillance, d\u2019o\u00f9 une r\u00e9duction du risque relatif de 44\u00a0% (RRI\u00a0: 0,56; IC \u00e0 95\u00a0%\u00a0: de 0,44 \u00e0 0,72; p\u00a0<\/em><\u00a00,0001) (Fig. 1)<\/a>. Les r\u00e9ductions relatives des taux de r\u00e9cidive \u00e9taient tr\u00e8s semblables et significatives sur le plan statistique pour tous les stades de la maladie et apr\u00e8s stratification des patients en fonction de l\u2019\u00e2ge (65\u00a0ans et plus ou plus jeune). Les sous-groupes n\u2019ont pas tous profit\u00e9 d\u2019un bienfait significatif sur le plan statistique, mais ils ont tous montr\u00e9 des tendances dans la bonne direction.<\/p>\n Le protocole XELOX a \u00e9t\u00e9 assez bien tol\u00e9r\u00e9, puisqu\u2019il n\u2019a provoqu\u00e9 aucun effet ind\u00e9sirable inattendu. Le nombre m\u00e9dian de cycles administr\u00e9s a correspondu au nombre de cycles pr\u00e9vus. Seulement 8,9\u00a0% des cycles comprenant de la cap\u00e9citabine et aucun de ceux renfermant de l\u2019oxaliplatine ont d\u00fb \u00eatre interrompus. L\u2019intensit\u00e9 de la dose m\u00e9diane, soit la proportion de m\u00e9dicament re\u00e7u par rapport \u00e0 la proportion pr\u00e9vue, s\u2019\u00e9levait \u00e0 85\u00a0% pour la cap\u00e9citabine et \u00e0 98\u00a0% pour l\u2019oxaliplatine (Tableau\u00a01)<\/a>. Si les effets toxiques de grades\u00a03 ou 4 ont \u00e9t\u00e9 plus fr\u00e9quents avec le protocole XELOX que dans les groupes sous surveillance (54\u00a0% vs 6\u00a0%), il convient de pr\u00e9ciser qu\u2019un pourcentage appr\u00e9ciable de ces effets \u00e9tait imputable \u00e0 une neutrop\u00e9nie ou \u00e0 une thrombocytop\u00e9nie (30\u00a0% vs 0\u00a0%). Tous les autres effets toxiques de grade\u00a03 ou plus, tels que les naus\u00e9es (8\u00a0%) et la diarrh\u00e9e (2\u00a0%), sont survenus chez moins de 10\u00a0% des sujets trait\u00e9s \u00e0 l\u2019aide du protocole XELOX. Fait remarquable, apr\u00e8s calcul des totaux num\u00e9riques, la protection contre les r\u00e9cidives \u00e9tait constante pour tous les si\u00e8ges tumoraux, qu\u2019ils aient \u00e9t\u00e9 locor\u00e9gionaux (23 vs 44), p\u00e9riton\u00e9aux (48 vs 58) ou \u00e0 distance (44 vs 78). Le suivi des patients se poursuivra aux fins d\u2019\u00e9valuation des bienfaits pour la survie. Jusqu\u2019\u00e0 maintenant, le protocole XELOX a \u00e9t\u00e9 reli\u00e9 \u00e0 une r\u00e9duction de 26\u00a0% des d\u00e9c\u00e8s, mais il s\u2019agit d\u2019une tendance non significative (RRI\u00a0: 0,74; IC \u00e0 95\u00a0%\u00a0: de 0,53 \u00e0 1,03; p\u00a0<\/em>=\u00a00,0775). Bien que des bienfaits pour la survie s\u2019imposent g\u00e9n\u00e9ralement pour qu\u2019un nouveau traitement devienne la norme en oncologie, le Dr<\/sup>\u00a0Bang a tenu \u00e0 pr\u00e9ciser que ces donn\u00e9es, qui \u00ab\u00a0confirment l\u2019utilit\u00e9 du protocole XELOX comme traitement adjuvant du cancer de l\u2019estomac\u00a0\u00bb ont d\u00e9j\u00e0 entra\u00een\u00e9 des modifications dans les fa\u00e7ons de faire de l\u2019\u00e9tablissement o\u00f9 il pratique. La constance des bienfaits observ\u00e9s \u00e0 tous les stades de la maladie lors de l\u2019\u00e9tude CLASSIC est rassurante. En effet, une certaine controverse entourait la possibilit\u00e9 que les bienfaits exerc\u00e9s par l\u2019oxaliplatine en traitement adjuvant ne se voient \u00e0 peu de choses pr\u00e8s que chez les patients tr\u00e8s expos\u00e9s. Durant la r\u00e9union de l\u2019ASCO, une pr\u00e9sentation sur les donn\u00e9es recueillies pendant quatre \u00e9tudes du projet intitul\u00e9 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), auxquelles ont particip\u00e9 plus de 8500\u00a0patients atteints d\u2019un cancer du c\u00f4lon, nous a appris que l\u2019ajout d\u2019oxaliplatine \u00e0 une association form\u00e9e de 5-fluorouracile et de leucovorine a sembl\u00e9 exercer un bienfait l\u00e9g\u00e8rement moins prononc\u00e9 dans les cas de cancer au stade\u00a0II qu\u2019au stade\u00a0III. Cela dit, tant l\u2019investigateur principal de cette \u00e9tude, le Dr<\/sup>\u00a0Greg Yothers, du D\u00e9partement de biostatistique de l\u2019Universit\u00e9 de Pittsburgh, en Pennsylvanie, que le Dr\u00a0<\/sup>Howard S. Hochster, Directeur du Centre de traitement des cancers du tube digestif, de l\u2019Universit\u00e9 Yale, \u00e0 New Haven, au Connecticut, qui avait \u00e9t\u00e9 invit\u00e9 par l\u2019ASCO \u00e0 discuter de cette pr\u00e9sentation et de plusieurs autres, ont affirm\u00e9 qu\u2019un \u00e9ventuel lien entre l\u2019oxaliplatine et le stade de la maladie \u00e9tait improbable et que rien ne le confirmait. Ils soup\u00e7onnent plut\u00f4t que les bienfaits moins prononc\u00e9s observ\u00e9s dans les cas de cancer de stade\u00a0II s\u2019expliqueraient autrement, notamment par une puissance statistique insuffisante et une forte mortalit\u00e9 ayant d\u2019autres causes que le cancer. Reconnaissant que les grands intervalles de confiance ont emp\u00each\u00e9 de franchir le seuil de la signification statistique, le Dr<\/sup>\u00a0Hochster a effectivement soulign\u00e9 qu\u2019\u00e0 la lumi\u00e8re des am\u00e9liorations m\u00e9dianes enregistr\u00e9es au chapitre des rapports des risques instantan\u00e9s \u00ab\u00a0l\u2019oxaliplatine a eu, dans l\u2019ensemble, un effet important dans les cas de cancer de stades\u00a0II et III pour ce qui est de la SG, de la SSRM et du d\u00e9lai \u00e9coul\u00e9 avant la r\u00e9cidive\u00a0\u00bb. Laissant entendre que les effets toxiques des sch\u00e9mas chimioth\u00e9rapiques muscl\u00e9s ne se justifient peut-\u00eatre pas chez les patients atteints d\u2019un cancer de stade\u00a0II peu expos\u00e9s, il a tout de m\u00eame ajout\u00e9 qu\u2019un faisceau important d\u2019arguments, y compris les donn\u00e9es issues des \u00e9tudes du NSABP, porte \u00e0 croire que les cliniciens devraient \u00ab\u00a0envisager d\u2019avoir recours au protocole FOLFOX chez les patients atteints de cancer du c\u00f4lon de stade\u00a0II particuli\u00e8rement vuln\u00e9rables apr\u00e8s en avoir discut\u00e9 [avec eux]\u00a0\u00bb.<\/p>\n Dans les cas de cancer du c\u00f4lon, la chimioth\u00e9rapie adjuvante cons\u00e9cutive au curage est la norme depuis longtemps. \u00c0 preuve, les nombreuses \u00e9tudes pr\u00e9vues ou en cours qui tablent sur les sch\u00e9mas th\u00e9rapeutiques \u00e9tablis. L\u2019essai le plus r\u00e9cent, un autre essai multinational de Phase\u00a0III intitul\u00e9 AVANT, a servi \u00e0 v\u00e9rifier la capacit\u00e9 du bevacizumab, un AcM, de prolonger la SSRM obtenue avec les protocoles FOLFOX\u00a04 et XELOX. Or, les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9cevants. En effet, les r\u00e9sultats de la deuxi\u00e8me analyse, qui ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s lors de la r\u00e9union annuelle de l\u2019ASCO de 2011, ne sont pas plus prometteurs que ceux qui avaient \u00e9t\u00e9 expos\u00e9s dans le cadre du symposium sur les cancers gastro-intestinaux organis\u00e9 en janvier dernier par cette m\u00eame association. Du point de vue statistique, il n\u2019y a eu aucune diff\u00e9rence entre les volets de l\u2019\u00e9tude, quoique les sujets trait\u00e9s avec le bevacizumab ont eu tendance \u00e0 moins bien s\u2019en tirer. \u00ab\u00a0M\u00eame les analyses des sous-groupes ne nous ont pas laiss\u00e9s entrevoir un avantage quelconque pour le bevacizumab, mais il se peut que les \u00e9tudes sur les biomarqueurs effectu\u00e9es \u00e0 partir des tissus pr\u00e9lev\u00e9s nous en apprennent plus\u00a0\u00bb, a affirm\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Thierry Andr\u00e9, de l\u2019H\u00f4pital Piti\u00e9-Salp\u00eatri\u00e8re de Paris, en France. Compte tenu de l\u2019hypoth\u00e8se de d\u00e9part, selon laquelle le bevacizumab aurait entra\u00een\u00e9 une prolongation de la SSRM, le Dr\u00a0<\/sup>Andr\u00e9 a qualifi\u00e9 cette \u00e9tude de \u00ab\u00a0n\u00e9gative\u00a0\u00bb. Lors de l\u2019\u00e9tude AVANT, 3541\u00a0patients atteints d\u2019un cancer du c\u00f4lon de stade\u00a0II ou III tr\u00e8s expos\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9partis au hasard de mani\u00e8re \u00e0 suivre pendant six mois, soit le protocole FOLFOX\u00a04 (85 mg\/m2<\/sup> d\u2019oxaliplatine le jour\u00a01 avec en concomitance 200 mg\/m2<\/sup>\/jour de leucovorine, suivi d\u2019un bolus de 400 mg\/m2<\/sup> de 5-fluorouracile, puis de 600 mg\/m2<\/sup> de 5-fluorouracile administr\u00e9 en 22\u00a0heures par perfusion pendant deux journ\u00e9es cons\u00e9cutives, les cycles se r\u00e9p\u00e9tant toutes les 2\u00a0semaines), soit le protocole FOLFOX\u00a04 alli\u00e9 au bevacizumab administr\u00e9 une fois par semaine, soit le protocole XELOX associ\u00e9 au bevacizumab administr\u00e9 une fois par semaine aussi. En plus du param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation principal, cette \u00e9tude comportait des analyses secondaires sur la SG et l\u2019innocuit\u00e9 des traitements. Au terme d\u2019un suivi m\u00e9dian de 48\u00a0mois, c\u2019est le protocole FOLFOX\u00a04 utilis\u00e9 seul qui s\u2019est traduit par la meilleure SSRM. Par comparaison, le protocole FOLFOX\u00a04 alli\u00e9 au bevacizumab a produit une r\u00e9duction de 17\u00a0% de la SSRM, la diff\u00e9rence n\u2019\u00e9tant pas significative sur le plan statistique (RRI\u00a0: 1,17; IC \u00e0 95\u00a0%\u00a0: de 0,98 \u00e0 1,39), tandis que le protocole XELOX associ\u00e9 au bevacizumab a entra\u00een\u00e9 une diminution de 7\u00a0% de ce param\u00e8tre, la diff\u00e9rence \u00e9tant encore une fois non significative sur le plan statistique (RRI\u00a0: 1,07; IC \u00e0 95\u00a0%\u00a0: de 0,90 \u00e0 1,28). Lorsqu\u2019ils ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9s en fonction du d\u00e9lai \u00e9coul\u00e9 avant la r\u00e9cidive, l\u2019avantage du protocole FOLFOX\u00a04 num\u00e9riquement parlant s\u2019est maintenu tout au long de l\u2019\u00e9tude. Les chercheurs n\u2019ont not\u00e9 aucune diff\u00e9rence de la SSRM selon les stades de la maladie. Envisag\u00e9es dans l\u2019optique du d\u00e9lai \u00e9coul\u00e9 avant la r\u00e9cidive ou de l\u2019apparition d\u2019une nouvelle tumeur suivie du d\u00e9c\u00e8s, les m\u00eames tendances se sont dessin\u00e9es. Qui plus est, l\u2019analyse provisoire de la SG a fait ressortir un l\u00e9ger avantage statistique pour le protocole FOLFOX\u00a04 par rapport au m\u00eame protocole alli\u00e9 au bevacizumab (RRI\u00a0: 1,31; IC \u00e0 95\u00a0%\u00a0: de 1,03 \u00e0 1,67; p\u00a0<\/em><\u00a00,05) (Fig. 2)<\/a>. \u00ab\u00a0Pourquoi le bevacizumab s\u2019est-il montr\u00e9 inefficace?\u00a0\u00bb, a demand\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Hochster. Il a \u00e9mis l\u2019hypoth\u00e8se que les caract\u00e9ristiques qui font qu\u2019un traitement adjuvant est efficace sont probablement diff\u00e9rentes de celles d\u2019un agent qui s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 utile contre les formes m\u00e9tastatiques de la maladie et contre lesquelles le bevacizumab s\u2019est justement montr\u00e9 actif. Le Dr<\/sup>\u00a0Hochster a pr\u00e9cis\u00e9 que cette \u00e9tude jette les bases d\u2019une nouvelle r\u00e9flexion sur le r\u00f4le des AcM dans les diff\u00e9rents stades du cancer du c\u00f4lon.<\/p>\n Cependant, ces donn\u00e9es ne viennent pas amoindrir l\u2019int\u00e9r\u00eat possible des AcM dans le traitement du cancer colorectal (CCR) m\u00e9tastatique. Lors d\u2019une autre \u00e9tude multicentrique de Phase\u00a0III intitul\u00e9e PRIME, l\u2019ajout de panitumumab, un AcM, au protocole FOLFOX\u00a04 a effectivement permis d\u2019obtenir des am\u00e9liorations significatives de la survie sans progression de la maladie (SSPM) et de constater une tendance positive au chapitre de la SG chez les patients porteurs du g\u00e8ne KRAS de type sauvage. Cela dit, chez les patients porteurs du g\u00e8ne KRAS mutant, le protocole FOLFOX\u00a04 s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 plus efficace s\u2019il \u00e9tait utilis\u00e9 seul que s\u2019il \u00e9tait alli\u00e9 au panitumumab.<\/p>\n \u00ab\u00a0Selon les r\u00e9sultats de l\u2019analyse finale de l\u2019\u00e9tude PRIME, le panitumumab alli\u00e9 au protocole FOLFOX\u00a04, comparativement \u00e0 ce dernier utilis\u00e9 seul, a produit une am\u00e9lioration de la SSPM significative sur le plan statistique, une tendance vers la prolongation de la SG et une hausse statistiquement significative du taux de r\u00e9ponse chez les porteurs du g\u00e8ne KRAS de type sauvage.\u00a0\u00bb<\/p><\/blockquote>\n\n
L’\u00e9tude AVANT : des donn\u00e9es d\u00e9cevantes<\/h3>\n
L’\u00e9tude PRIME : des donn\u00e9es prometteuses<\/h2>\n