Les deux essais d\u2019envergure, multicentriques, comparatifs avec placebo, examinant l\u2019innocuit\u00e9 cardiovasculaire (CV) desinhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ont \u00e9t\u00e9 parmi les essais r\u00e9cents les plus surveill\u00e9s au 35e<\/sup> Congr\u00e8s annuel de la European Society of Cardiology (ESC). L\u2019essai SAVOR-TIMI 53 a \u00e9valu\u00e9 la saxagliptine chez 16\u00a0492 patients atteints de diab\u00e8te de type\u00a02 (DT2) et pr\u00e9sentant des ant\u00e9c\u00e9dents de risque \u00e9lev\u00e9 de maladie CV, ou simplement des patients pr\u00e9sentant un risque \u00e9lev\u00e9 de maladie CV. L\u2019essai EXAMINE a \u00e9valu\u00e9 5380 patients atteints de DT2 ayant re\u00e7u un diagnostic de syndrome coronarien aigu (SCA), au cours des 90 jours pr\u00e9c\u00e9dant leur admission \u00e0 l\u2019\u00e9tude. L\u2019essai a d\u00e9montr\u00e9 la non-inf\u00e9riorit\u00e9 au niveau du principal crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation d\u2019innocuit\u00e9 CV, en comparaison du placebo, pour le crit\u00e8re compos\u00e9 de d\u00e9c\u00e8s de causes CV, d\u2019infarctus du myocarde (IM) non fatal ou d\u2019AVC non fatal. Les deux essais ont r\u00e9pondu \u00e0 leur premier crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation. \u00ab\u00a0Combin\u00e9e \u00e0 la norme de soins habituelle (dans la prise en charge du DT2 et du risque CV), la saxagliptine, n\u2019a ni r\u00e9duit, ni augment\u00e9 le risque du principal crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation compos\u00e9\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 le Dr Deepak Bhatt, du Brigham and Women\u2019s Hospital, Harvard Medical School, <\/em>Boston, Massachusetts. \u00ab\u00a0Les donn\u00e9es sont conformes au mandat du FDA (Food and Drug Administration)<\/em>.\u00a0\u00bb Le mandat se rapporte \u00e0 la d\u00e9cision de la FDA d\u2019exiger une d\u00e9monstration de l\u2019innocuit\u00e9 CV de tout nouveau m\u00e9dicament dans le traitement du DT2. Ce mandat a \u00e9t\u00e9 cr\u00e9\u00e9 il y a plusieurs ann\u00e9es apr\u00e8s que des \u00e9l\u00e9ments probants aient indiqu\u00e9 que la rosiglitazone avait \u00e9t\u00e9 associ\u00e9e \u00e0 un effet ind\u00e9sirable dans l\u2019\u00e9volution de la maladie CV. D\u2019importants essais ont alors \u00e9t\u00e9 entrepris pour chacun des inhibiteurs de la DPP-4\u00a0: sitagliptine, saxagliptine, linagliptine, et alogliptine. M\u00eame si leur intention \u00e9tait similaire, chacun des essais a \u00e9t\u00e9 con\u00e7u de fa\u00e7on l\u00e9g\u00e8rement diff\u00e9rente et a recrut\u00e9 des patients atteints de DT2 \u00e0 des niveaux de risque CV diff\u00e9rents. L\u2019essai SAVOR-TIMI 53, portant sur la saxagliptine, et l\u2019essai EXAMINE, portant sur l\u2019alogliptine, sont maintenant termin\u00e9s. L\u2019essai TECOS, portant sur la sitagliptine, doit \u00eatre termin\u00e9 en d\u00e9cembre 2014. L\u2019essai CAROLINA, portant sur la linagliptine, doit \u00eatre termin\u00e9 en 2018. Fid\u00e8les aux d\u00e9finitions de la FDA, les crit\u00e8res d\u2019\u00e9valuation des essais visant \u00e0 valider la non-inf\u00e9riorit\u00e9 par rapport au placebo de l\u2019innocuit\u00e9 CV \u00e9taient semblables. Cependant, chaque essai sur les DPP-4 a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 con\u00e7u pour \u00eatre en mesure d\u2019\u00e9valuer la sup\u00e9riorit\u00e9 par rapport au placebo dans la r\u00e9duction du risque CV, une fois \u00e9tablie la non-inf\u00e9riorit\u00e9. Ce crit\u00e8re a \u00e9t\u00e9 ajout\u00e9 en raison du signal d\u2019une possible protection CV \u00e0 partir des donn\u00e9es cliniques et exp\u00e9rimentales, particuli\u00e8rement en ce qui a trait \u00e0 une m\u00e9ta-analyse combin\u00e9e post hoc d\u2019essais comparatifs al\u00e9atoires d\u2019une dur\u00e9e d\u2019au moins 6 mois. Dans cette analyse de 18 essais comprenant plus de 8544 patients, les inhibiteurs de la DPP-4 ont \u00e9t\u00e9 associ\u00e9s \u00e0 une r\u00e9duction de 52\u00a0% (IC \u00e0 95\u00a0%\u00a0: de 0,31-0,75; p<\/em>=0,001) en comparaison du placebo en ce qui concerne le risque d\u2019un \u00e9v\u00e9nement CV ind\u00e9sirable (Patil HR et coll. Am J Cardiol<\/em> 2012;110:826-33).<\/p>\n Ces donn\u00e9es et d\u2019autres ont men\u00e9 \u00e0 des interrogations sur les essais portant sur l\u2019innocuit\u00e9, mandat\u00e9s par le FDA, qui pourraient fournir l\u2019occasion de d\u00e9montrer une \u00e9ventuelle r\u00e9duction du risque au-del\u00e0 de l\u2019objectif imm\u00e9diat qui est la confirmation de l\u2019innocuit\u00e9 CV. Au congr\u00e8s de cette ann\u00e9e de la ESC, les principaux investigateurs des essais SAVOR-TIMI 53 et EXAMINE, de m\u00eame que les participants invit\u00e9s \u00e0 la discussion de la ESC, ont caract\u00e9ris\u00e9 le principal crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation de l\u2019innocuit\u00e9 CV comme \u00e9tant rassurant. Cependant, ils ont estim\u00e9 que l\u2019absence d\u2019\u00e9l\u00e9ments probants de protection CV dans ces deux premiers essais \u00e9tait d\u00e9cevante. En raison du signal ant\u00e9rieur exprimant un avantage, plusieurs conf\u00e9renciers se sont interrog\u00e9s sur les raisons de l\u2019absence de protection CV, puis, \u00e0 la suite de ces interrogations, ils ont estim\u00e9 que les donn\u00e9es de ces \u00e9tudes n\u2019\u00e9cartaient pas la possibilit\u00e9 d\u2019une d\u00e9monstration de cette protection lors d\u2019\u00e9tudes \u00e0 venir.<\/p>\n \u00ab\u00a0Ces donn\u00e9es pr\u00e9sentent un message positif de l\u2019innocuit\u00e9 cardiovasculaire, mais nous devons obtenir plus de donn\u00e9es avant d\u2019affirmer qu\u2019il n\u2019y a aucun avantagecardiovasculaire. Il est possible qu\u2019un suivi de 2 ans n\u2019ait pas \u00e9t\u00e9 suffisant pour percevoir une diff\u00e9rence.\u00a0\u00bb<\/p><\/blockquote>\n \u00ab\u00a0Ces donn\u00e9es apportent un message positif sur l\u2019innocuit\u00e9 CV, mais nous devons obtenir plus de donn\u00e9es avant d\u2019affirmer qu\u2019il n\u2019y a aucun avantage CV. Il est possible qu\u2019un suivi de 2 ans n\u2019ait pas \u00e9t\u00e9 suffisant pour percevoir une diff\u00e9rence\u00a0\u00bb, a comment\u00e9 le Dr Michel Komajda, Chef du d\u00e9partement de cardiologie de l\u2019h\u00f4pital Piti\u00e9-Salp\u00eatri\u00e8re, de Paris, en France. Les remarques du Dr Komajda, participant invit\u00e9 de la ESC pour l\u2019essai SAVOR-TIMI 53, ont trouv\u00e9 un \u00e9cho chez le Dr Eugene Braunwald du Brigham and Women\u2019s Hospital<\/em>, de Boston, au Massachusetts,participant invit\u00e9 de la ESC pour l\u2019essai EXAMINE. Laissant entendre que des probl\u00e8mes de conception auraient pu emp\u00eacher la d\u00e9monstration d\u2019une protection CV, il a indiqu\u00e9 que l\u2019\u00e9chec initial de l\u2019\u00e9tablissement d\u2019une preuve de protection CV le surprenait, \u00e9tant donn\u00e9 que les attentes d\u2019une r\u00e9duction des risques CV s\u2019appuyaient sur \u00ab\u00a0une grande quantit\u00e9 de donn\u00e9es en recherche fondamentale\u00a0\u00bb.<\/p>\n Malgr\u00e9 leurs objectifs similaires, chacun des essais sur les DPP-4 m\u00e9ritait une \u00e9valuation ind\u00e9pendante, non seulement en raison de diff\u00e9rences possibles entre les m\u00e9dicaments, mais du fait de diff\u00e9rences essentielles chez les populations de patients \u00e0 risque recrut\u00e9s pour les essais et de la possibilit\u00e9 de d\u00e9montrer ces diff\u00e9rences pendant les p\u00e9riodes de suivi. Le fait que le prochain essai sur les inhibiteurs de la DPP-4 portera sur une comparaison entre SAVOR-TIMI 53 et TECOS en est une excellente illustration. \u00c0 la diff\u00e9rence d\u2019EXAMINE, qui exigeait que le patient ait souffert d\u2019un SCA au cours des 90 jours pr\u00e9c\u00e9dant l\u2019admission \u00e0 l\u2019\u00e9tude, SAVOR-TIMI 53 et TECOS ont inscrit des populations de patients \u00e0 haut risque ressemblant davantage \u00e0 celles que l\u2019on retrouve couramment en pratique clinique, mais quicomportaient d\u2019importantes diff\u00e9rences entre elles. Dans l\u2019essai SAVOR-TIMI 53, on exigeait que les patients soient \u00e2g\u00e9s de 40 ans ou plus et qu\u2019ils aient des ant\u00e9c\u00e9dents de maladie CV ou qu\u2019ils pr\u00e9sentent de nombreux facteurs de risque. Dans l\u2019essai TECOS, on exigeait que les patients soient \u00e2g\u00e9s de 50 ans ou plus et qu\u2019ils pr\u00e9sentent une manifestation clinique de la maladie, comme un IM ant\u00e9rieur, une preuve angiographique de st\u00e9nose, ou une maladie art\u00e9rielle p\u00e9riph\u00e9rique. TECOS, ayant inscrit environ 14\u00a0000 patients, repr\u00e9sente un essai d\u2019envergure, tout comme SAVOR-TIMI 53, mais il a commenc\u00e9 plus t\u00f4t et se terminera plus tard, donc le suivi moyen sera plus long. Dans l\u2019essai SAVOR-TIMI 53, on a relev\u00e9 1040 \u00e9v\u00e9nements. Dans l\u2019essai TECOS, on a relev\u00e9 1300 \u00e9v\u00e9nements. Dans les deux essais, SAVOR-TIMI 53 et EXAMINE, on a observ\u00e9 une plus grande ma\u00eetrise de la glyc\u00e9mie dans le bras exp\u00e9rimental. TECOS est con\u00e7u pour fournir une \u00e9quipoise de la glyc\u00e9mieentre les deux bras, \u00e9liminant ainsi une variable pouvant brouiller les r\u00e9sultats. L\u2019essai CAROLINA, qui sera le dernier essai sur l\u2019innocuit\u00e9 des DPP-4 \u00e0 \u00eatre termin\u00e9, a recrut\u00e9 6000 patients de 40 ans ou plus dont la maladie CV est \u00e9tablie ou qui souffrent de diab\u00e8te avec atteinte des organes cibles. \u00c0 la diff\u00e9rence des autres \u00e9tudes comparatives avec placebo sur l\u2019innocuit\u00e9 CV, les patients de l\u2019essai CAROLINA seront distribu\u00e9s de fa\u00e7on al\u00e9atoire vers l\u2019\u00e9tude sur les inhibiteurs de la DPP-4 ou vers le glim\u00e9piride, un sulfonylur\u00e9e. Sur la base des deux essais sur l\u2019inhibiteur de la DPP-4 termin\u00e9s \u00e0 ce jour, l\u2019innocuit\u00e9 de cette classe de m\u00e9dicament semble \u00e9tablie. \u00c0 la fin de la p\u00e9riode de suivi de 2,1 ans, la saxagliptine, dans l\u2019essai SAVOR-TIMI 53, \u00e9tait tout \u00e0 fait neutre en ce qui a trait au crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation compos\u00e9, avec un taux de risque (TR) de 1,00 (IC de 95\u00a0%\u00a0: de 0,89-1,12; p<\/em><0,001 pour la non-inf\u00e9riorit\u00e9 par rapport au placebo). Cependant, on n\u2019a observ\u00e9 aucune preuve de sup\u00e9riorit\u00e9 (p=0,99) pour le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation compos\u00e9 ou pour tout \u00e9v\u00e9nement analys\u00e9 s\u00e9par\u00e9ment, \u00e0 l\u2019exception de l\u2019hospitalisation pour insuffisance cardiaque qui a augment\u00e9 dans le groupe de la saxagliptine (TR de 1,27; p=0,007). Le Dr Bhatt a indiqu\u00e9 que le risque se concentrait chez les patients ayant des ant\u00e9c\u00e9dents d\u2019insuffisance cardiaque (Fig. 1)<\/a>. TECOS nous renseignera plus en profondeur sur ce sujet, puisque le d\u00e9lai jusqu\u2019\u00e0 l\u2019insuffisance cardiaque congestive constitue un crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation secondaire. Dans l\u2019essai EXAMINE, pour lequel on a recrut\u00e9 une population \u00e0 plus haut risque et suivi les patients pendant une courte p\u00e9riode, les r\u00e9sultats sont semblables. Le TR pour la non-inf\u00e9riorit\u00e9 a \u00e9t\u00e9 de 0,96 (p < ,001) (Fig. 2)<\/a>. M\u00eame si le taux du principal \u00e9v\u00e9nement combin\u00e9 \u00e9tait l\u00e9g\u00e8rement inf\u00e9rieur avec l\u2019alogliptine qu\u2019avec le placebo (11,3\u00a0% vs 11,8\u00a0%), il n\u2019y a aucune preuve significative (p = 0,32) de sup\u00e9riorit\u00e9 de la protection CV. Ni un crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation secondaire compos\u00e9 \u00e9largi, ni des \u00e9v\u00e9nements individuels compris dans le crit\u00e8re primaire n\u2019ont d\u00e9montr\u00e9 de diff\u00e9rences significatives entre l\u2019alogliptine et le placebo. On n\u2019a observ\u00e9 aucune diff\u00e9rence dans les taux d\u2019insuffisance cardiaque au cours de cette \u00e9tude. Dans les deux\u00e9tudes, la mesure de la glyc\u00e9mie, comme indiqu\u00e9e par l\u2019HbA1c<\/sub>, \u00e9tait meilleure de fa\u00e7on importante chez les patients al\u00e9atoirement distribu\u00e9s vers l\u2019inhibiteur de la DPP-4 en comparaison du placebo, m\u00eame si les protocoles permettaient un ajustement aux traitements antidiab\u00e9tiques de base. Il est remarquable qu\u2019une grande proportion de patients dans les deux \u00e9tudes, dont plus de 45\u00a0% des patients de l\u2019\u00e9tude EXAMINE, ait \u00e9t\u00e9 trait\u00e9e par un sulfonylur\u00e9e, d\u00e9j\u00e0 associ\u00e9 \u00e0 une augmentation du risque d\u2019AVC dans une r\u00e9cente m\u00e9ta-analyse (Monami M et coll., Diabetes Obes Metab, <\/em>17 avril 2013 (publicit\u00e9 en ligne avant impression). Tout comme lors des traitements de r\u00e9duction du risque CV, les patients participant \u00e0 l\u2019essai EXAMINE, possiblement parce qu\u2019ils refl\u00e9taient population \u00e0 plus haut risque, \u00e9taient plus susceptibles que ceux de l\u2019essai SAVOR-TIM 53 de prendre de l\u2019aspirine (90\u00a0% par rapport \u00e0 75\u00a0%), des statines (90\u00a0% par rapport \u00e0 78\u00a0%) ou des b\u00eatabloquants (82\u00a0% par rapport \u00e0 62\u00a0%). Dans la pr\u00e9sentation des r\u00e9sultats de SAVOR-TIMI 53 et d\u2019EXAMINE, les principaux investigateurs et les participants invit\u00e9s \u00e0 la ESC ont chacun comment\u00e9 l\u2019absence de tout signal d\u2019augmentation d\u2019un risque de pancr\u00e9atite. On s\u2019est interrog\u00e9 quant au risque possible que cet \u00e9v\u00e9nement d\u00e9coule d\u2019une s\u00e9rie d\u2019\u00e9tudes de cas, mais ces deux essais d\u2019envergure r\u00e9duisent de fa\u00e7on importante la possibilit\u00e9 que les inhibiteurs de la DPP-4 soient associ\u00e9s \u00e0 cet \u00e9v\u00e9nement ind\u00e9sirable.<\/p>\n L\u2019essai TECOS, portant sur la sitagliptine et l\u2019essai CAROLINA, portant sur la linagliptine, apporteront davantage de r\u00e9ponses et de preuves sur l\u2019innocuit\u00e9 \u00e0 long terme de la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Mais les \u00e9l\u00e9ments probants, soutenant que les inhibiteurs de la DPP-4 n\u2019augmentent pas le risque CV, sont de nouveaux renseignements importants, surtout maintenant que nous connaissons de plus en plus les multiples d\u00e9savantages des sulfonylur\u00e9es, que l\u2019on soup\u00e7onne de contribuer \u00e0 la progression de la maladie. Comme substitut aux sulfonylur\u00e9es, en association th\u00e9rapeutique avec la metformine, les inhibiteurs de la DPP-4 sont int\u00e9ressants parce qu\u2019ils offrent un risque relativement faible d\u2019hypoglyc\u00e9mie, qu\u2019ils ne sont pas associ\u00e9s \u00e0 une prise pond\u00e9rale et qu\u2019ils sont bien tol\u00e9r\u00e9s.<\/p>\n Parmi les quatre essais d\u2019envergure sur l\u2019innocuit\u00e9 CV des inhibiteurs de la DPP-4, les deux premiers, SAVOR-TIMI 53, portant sur la saxagliptine et EXAMINE, portant sur l\u2019alogliptine, ont prouv\u00e9, au moyen de donn\u00e9es robustes et rassurantes, que les inhibiteurs de la DPP-4 n\u2019augmentaient pas le risque CV. Nous nous penchons maintenant sur TECOS, un essai portant sur la sitagliptine devant \u00eatre termin\u00e9 en 2014, et CAROLINA, devant \u00eatre termin\u00e9 en 2018. Ensemble, ces \u00e9tudes offriront une multitude d\u2019\u00e9l\u00e9ments probants sur l\u2019innocuit\u00e9 CV de toutes les classes d\u2019antidiab\u00e9tiques et seront d\u2019une grande assistance dans les d\u00e9cisions th\u00e9rapeutiques de ma\u00eetrise de la glyc\u00e9mie \u00e0 long terme chez les patients souffrant de diab\u00e8te de type\u00a02.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Amsterdam <\/b> \u2013 L\u2019innocuit\u00e9 cardiovasculaire (CV) a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e dans les deux premi\u00e8res \u00e9tudes parmi de nombreuses \u00e9tudes multinationales portant sur les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Quatre essais ont \u00e9t\u00e9 entrepris \u00e0 la suite d\u2019une recommandation de la FDA (Food and Drug Administration), \u00e9mise en 2008, exigeant des preuves de l\u2019innocuit\u00e9 CV de tout nouvel antihyperglyc\u00e9miant. L\u2019innocuit\u00e9 CV chez les patients atteints d\u2019une maladie CV \u00e0 haut risque \u00e9tait le principal crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation, m\u00eame si le signal de s\u00e9curit\u00e9 obtenu lors d\u2019analyses post hoc de pr\u00e9c\u00e9dentes \u00e9tudes group\u00e9es de Phase 3 avait \u00e9t\u00e9 encourageant. Les deux essais pr\u00e9sent\u00e9s au 35e Congr\u00e8s annuel de la European Society of Cardiology (ESC) offrent la premi\u00e8re validation de l\u2019innocuit\u00e9 CV des inhibiteurs de la DPP-4. Deux essais suppl\u00e9mentaires sont actuellement en cours. \u00c0 la fin de ces quatre essais, une multitude de donn\u00e9es seront disponibles \u00e0 partir desquelles il sera possible de juger \u00e0 la fois de l\u2019innocuit\u00e9 CV, qui est le premier crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation de chacun des essais, ainsi que de la tol\u00e9rabilit\u00e9 g\u00e9n\u00e9rale de cette classe de m\u00e9dicaments.<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":5204,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"tags":[369,356,512,394],"class_list":["post-5203","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","tag-369","tag-diabete","tag-esc-fr","tag-sec","area_tag-cardiologie","area_tag-endocrinologie"],"acf":[],"yoast_head":"\n\n
Innocuit\u00e9 et protection cardiovasculaire<\/h2>\n
L\u2019utilit\u00e9 d\u2019un plus grand nombre de donn\u00e9es<\/h2>\n
Les essais continus feront augmenter les \u00e9l\u00e9ments de preuve concernant la classe des inhibiteurs de la DPP-4<\/h2>\n
Conclusion<\/h2>\n