En amenant les patients atteints d\u2019HF aux concentrations vis\u00e9es pour le C-LDL, les inhibiteurs de la PCSK9 ont fait preuve d\u2019une efficacit\u00e9 sans pr\u00e9c\u00e9dent \u00e0 ce chapitre. En effet, les statines, qu\u2019elles soient utilis\u00e9es seules ou en association avec d\u2019autres agents hypolip\u00e9miants classiques, ne permettent qu\u2019\u00e0 une minorit\u00e9 de patients aux prises avec l\u2019HF d\u2019abaisser suffisamment leur concentration de C-LDL pour r\u00e9duire le plus possible le risque de maladie cardiovasculaire. Une \u00e9tude r\u00e9cente men\u00e9e dans des conditions r\u00e9elles avec de l\u2019alirocumab, un inhibiteur de la PSCK9, est venue confirmer que ces agents comblent un besoin m\u00eame lorsqu\u2019ils sont administr\u00e9s \u00e0 la dose de d\u00e9part.<\/p>\n
\n\u00ab\u00a0Ce qui ressort de cette \u00e9tude de prolongation ouverte, c\u2019est que la dose de d\u00e9part s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e efficace chez la plupart des patients, et ce \u00e0 l\u2019ext\u00e9rieur du cadre d\u2019un essai r\u00e9gi par un protocole\u00a0\u00bb<\/div>\n<\/blockquote>\n\u00ab\u00a0Ce qui ressort de cette \u00e9tude de prolongation ouverte, c\u2019est que la dose de d\u00e9part s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e efficace chez la plupart des patients, et ce \u00e0 l\u2019ext\u00e9rieur du cadre d\u2019un essai r\u00e9gi par un protocole\u00a0\u00bb a affirm\u00e9 le Dr<\/sup> John Guyton, du Centre m\u00e9dical de l\u2019Universit\u00e9 Duke, de Durham, en Caroline du Nord. \u00ab\u00a0Cette \u00e9tude a \u00e9t\u00e9 men\u00e9e chez des patients qui avaient besoin d\u2019une baisse majeure de leur cholest\u00e9rol, a-t-il ajout\u00e9. Pourtant, 59\u00a0% de ceux qui avaient entrepris leur traitement \u00e0 la dose de 75\u00a0mg sont rest\u00e9s \u00e0 cette dose et 64\u00a0% d\u2019entre eux ont quand m\u00eame obtenu une concentration de C-LDL inf\u00e9rieure \u00e0 70\u00a0mg\/dL [moins de 1,8\u00a0mmol\/L]\u00a0\u00bb. Cette \u00e9tude, appel\u00e9e ODYSSEY OLE (Hovingh, G. K. et al<\/em>. AHA 2016, M2502), visait \u00e0 \u00e9valuer diverses strat\u00e9gies posologiques adopt\u00e9es par des cliniciens sans qu\u2019ils soient tenus de respecter un protocole d\u2019essai. Les 909\u00a0participants atteints d\u2019HF h\u00e9t\u00e9rozygote (HF HTZ) ont \u00e9t\u00e9 recrut\u00e9s dans des centres de recherche situ\u00e9s au Canada, en Europe et aux \u00c9tats-Unis. Ils avaient auparavant particip\u00e9 aux \u00e9tudes ODYSSEY\u00a0FH\u00a0I, ODYSSEY\u00a0FH\u00a0II ou ODYSSEY LONG-TERM (OLT) qui constituaient la phase\u00a0III des essais sur l\u2019alirocumab men\u00e9s chez des patients atteints d\u2019HF. Les concentrations de C\u2011LDL mesur\u00e9es au d\u00e9part \u00e9taient variables. Cela dit, la valeur m\u00e9diane enregistr\u00e9e chez les t\u00e9moins des essais men\u00e9s avec r\u00e9partition al\u00e9atoire avant leur recrutement \u00e0 l\u2019essai ODYSSEY\u00a0OLE s\u2019approchait de 4,0\u00a0mmol\/L ou y \u00e9tait sup\u00e9rieure. Les participants ont amorc\u00e9 leur traitement avec une dose de 75\u00a0mg d\u2019alirocumab administr\u00e9e toutes les 2\u00a0semaines, ind\u00e9pendamment des ajustements posologiques. Les m\u00e9decins traitants \u00e9taient autoris\u00e9s \u00e0 augmenter la dose d\u2019alirocumab \u00e0 150\u00a0mg toutes les 2\u00a0semaines s\u2019ils le jugeaient n\u00e9cessaire sur le plan clinique. Or la proportion de sujets qui sont rest\u00e9s \u00e0 la dose de d\u00e9part pendant les 73\u00a0semaines (valeur m\u00e9diane) de suivi \u00e9tait similaire, qu\u2019ils aient re\u00e7u un placebo ou de l\u2019alirocumab pendant l\u2019essai men\u00e9 avec r\u00e9partition al\u00e9atoire auquel ils avaient particip\u00e9 avant d\u2019\u00eatre recrut\u00e9s dans l\u2019\u00e9tude ODYSSEY OLE (Fig. 1)<\/a>. Les effets ind\u00e9sirables ont rarement motiv\u00e9 l\u2019abandon du traitement. Parmi ces effets ind\u00e9sirables, les r\u00e9actions au point d\u2019injection (RPI), qui ont \u00e9t\u00e9 signal\u00e9es par 5,4\u00a0% des sujets, ont \u00e9t\u00e9 de loin les plus fr\u00e9quentes. Le Dr<\/sup>\u00a0Guyton a toutefois fait remarquer que l\u2019incidence des RPI \u00e9tait consid\u00e9rablement inf\u00e9rieure chez les patients qui avaient d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s par l\u2019alirocumab (Fig. 2)<\/a>.<\/p>\n
\n\u00ab\u00a0L\u2019incidence des effets ind\u00e9sirables au cours de l\u2019\u00e9tude de prolongation ouverte \u00e9tait tr\u00e8s faible.\u00a0\u00bb<\/div>\n<\/blockquote>\n\u00ab\u00a0L\u2019incidence des effets ind\u00e9sirables au cours de l\u2019\u00e9tude de prolongation ouverte \u00e9tait tr\u00e8s faible\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 le Dr<\/sup>\u00a0Guyton. M\u00eame si cette \u00e9tude ne comportait aucun groupe placebo aux fins de comparaison, il n\u2019en demeure pas moins que l\u2019innocuit\u00e9 et la tol\u00e9rabilit\u00e9 qui y ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es cadrent avec celles rapport\u00e9es lors des \u00e9tudes de phase\u00a0III sur l\u2019alirocumab men\u00e9es chez des patients atteints d\u2019HF ainsi que chez les sujets des \u00e9tudes de phase\u00a0III ayant port\u00e9 sur l\u2019alirocumab ou sur d\u2019autres inhibiteurs de la PCSK9 tels que l\u2019\u00e9volocumab, un m\u00e9dicament qui a lui aussi \u00e9t\u00e9 homologu\u00e9. Les chercheurs de plusieurs \u00e9tudes qui se sont longuement pench\u00e9s sur les effets ind\u00e9sirables recens\u00e9s pendant des essais d\u2019envergure en sont venus aux m\u00eames conclusions. Au cours d\u2019une \u00e9tude portant express\u00e9ment sur l\u2019incidence des effets ind\u00e9sirables neurocognitifs r\u00e9pertori\u00e9s chez les 4616\u00a0participants \u00e0 des essais opposant l\u2019alirocumab \u00e0 un placebo, l\u2019incidence de tels effets ind\u00e9sirables s\u2019est chiffr\u00e9e \u00e0 0,9\u00a0% et \u00e0 0,7\u00a0%, respectivement (Harvey, P. D., et al.<\/em> AHA\u00a02016, M2053). Aucune tendance vers la signification statistique ne s\u2019est dessin\u00e9e. Cette analyse a port\u00e9 sur les donn\u00e9es recueillies dans le cadre d\u2019essais de phase\u00a0II ou III chez 3340\u00a0patients que le processus de r\u00e9partition al\u00e9atoire avait affect\u00e9s \u00e0 l\u2019alirocumab et chez 1276\u00a0t\u00e9moins ayant re\u00e7u le placebo; tous les sujets ont re\u00e7u ces produits pendant une p\u00e9riode maximale de 104\u00a0semaines. Les chercheurs ont compar\u00e9 l\u2019incidence des effets ind\u00e9sirables neurocognitifs survenus dans le groupe alirocumab et le groupe t\u00e9moin, ainsi que chez les patients ayant atteint une concentration de C-LDL inf\u00e9rieure \u00e0 0,65\u00a0mmol\/L. Il convient de noter que 839\u00a0patients ont obtenu une concentration de C-LDL aussi basse. Selon le Dr<\/sup>\u00a0Philip\u00a0D.\u00a0Harvey, de l\u2019\u00c9cole de m\u00e9decine Miller de l\u2019Universit\u00e9 de Miami, en Floride et principal chercheur de cette \u00e9tude, aucune tendance vers la signification statistique ne s\u2019est esquiss\u00e9e entre l\u2019incidence des effets ind\u00e9sirables neurocognitifs enregistr\u00e9e dans les groupes \u00e9valu\u00e9s, bien qu\u2019une incidence plus faible num\u00e9riquement parlant ait \u00e9t\u00e9 objectiv\u00e9e chez les patients dont la concentration de C-LDL avait chut\u00e9 \u00e0 une valeur tr\u00e8s basse (Fig. 3)<\/a>.<\/p>\n
Les patients r\u00e9agissent de fa\u00e7on similaire qu\u2019ils soient diab\u00e9tiques ou non<\/h2>\n
La pr\u00e9sentation des nouvelles donn\u00e9es sur l\u2019\u00e9volocumab qui a eu lieu \u00e0 la r\u00e9union de l\u2019AHA de cette ann\u00e9e n\u2019a pas mis l\u2019accent sur l\u2019innocuit\u00e9 de cet inhibiteur de la PCSK9, mais plut\u00f4t sur la comparaison de son effet sur les concentrations de particules lipoprot\u00e9iques ath\u00e9rog\u00e8nes chez les patients atteints de diab\u00e8te et chez ceux qui en sont indemnes (Soran, H. et al<\/em>. AHA\u00a02016, M2506). De nouvelles donn\u00e9es selon lesquelles les inhibiteurs de la PCSK9 exerceraient un effet favorable sur d\u2019autres facteurs de risque li\u00e9s au cholest\u00e9rol ont incit\u00e9 les chercheurs \u00e0 r\u00e9aliser des \u00e9tudes sur l\u2019\u00e9volocumab et l\u2019alirocumab. Au cours de celle ayant port\u00e9 sur l\u2019\u00e9volocumab, dont les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s par le Dr\u00a0<\/sup>Handrean Soran, de la Division de cardiologie, de l\u2019H\u00f4pital universitaire de l\u2019Universit\u00e9 de Central Manchester, au Royaume-Uni, les chercheurs n\u2019ont not\u00e9 aucune diff\u00e9rence entre les patients, qu\u2019ils aient \u00e9t\u00e9 atteints de diab\u00e8te ou non. Cela dit, ils ont fait un rapprochement entre cet agent et des am\u00e9liorations significatives du bilan lipoprot\u00e9ique dans ces deux populations de patients. \u00ab\u00a0Cette analyse r\u00e9alis\u00e9e a posteriori et ayant repos\u00e9 sur la spectroscopie de r\u00e9sonance magn\u00e9tique nucl\u00e9aire (RMN) a permis de constater des am\u00e9liorations des concentrations de particules lipoprot\u00e9iques ath\u00e9rog\u00e8nes, notamment des r\u00e9ductions des concentrations de chylomicrons, de VLDL (lipoprot\u00e9ines de tr\u00e8s basse densit\u00e9), de LDL et d\u2019IDL (lipoprot\u00e9ines de densit\u00e9 interm\u00e9diaire), ainsi qu\u2019une hausse des concentrations de HDL (lipoprot\u00e9ines de haute densit\u00e9), tant chez les patients atteints de diab\u00e8te que chez ceux qui ne l\u2019\u00e9taient pas\u00a0\u00bb, a affirm\u00e9 le Dr\u00a0<\/sup>Soran (Fig. 4)<\/a>. Des r\u00e9ductions substantielles des concentrations de Lp(a) sont ressorties d\u2019une \u00e9tude ayant servi \u00e0 \u00e9valuer l\u2019effet de l\u2019alirocumab sur ce param\u00e8tre chez les participants aux essais cliniques comparatifs. Une analyse plus pouss\u00e9e donne toutefois \u00e0 penser que ces baisses ne semblent pas exercer un effet ind\u00e9pendant de celui du C-LDL lorsqu\u2019elles sont examin\u00e9es sous l\u2019angle des incidents cardiovasculaires majeurs (Ray, K. K. et al<\/em>. AHA\u00a02016, M2054).<\/p>\n
La r\u00e9duction de la concentration de Lp(a) a un effet modeste sur le risque<\/h2>\n
\n\u00ab\u00a0D\u00e8s que les LDL entrent dans l\u2019\u00e9quation, la r\u00e9duction des concentrations de Lp(a) ne semble plus avoir d\u2019importance.\u00a0\u00bb<\/div>\n<\/blockquote>\n