Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), une prot\u00e9ine jouant un r\u00f4le crucial dans la r\u00e9absorption du glucose par les reins, ont rapidement trouv\u00e9 leur place dans le traitement du diab\u00e8te de type 2 depuis 2013. Ces agents pour voie orale sont extr\u00eamement efficaces lorsqu\u2019ils sont employ\u00e9s seuls ou en association avec d\u2019autres antidiab\u00e9tiques et sont exceptionnellement bien tol\u00e9r\u00e9s. Au terme de l\u2019\u00e9tude EMPA\u2011REG OUTCOME, un inhibiteur du SGLT2 s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 le seul antidiab\u00e9tique qui ait jamais \u00e9t\u00e9 reli\u00e9 \u00e0 une am\u00e9lioration de l\u2019issue du traitement sur le plan cardiovasculaire dans le cadre d\u2019un essai multicentrique men\u00e9 avec r\u00e9partition al\u00e9atoire des sujets. Or l\u2019\u00e9tude CVD-REAL a r\u00e9cemment permis de d\u00e9montrer que tous les inhibiteurs du SGLT2 offerts sur le march\u00e9 ont cette propri\u00e9t\u00e9 en commun.<\/p>\n
\u00ab Les inhibiteurs du SGLT2 ont permis de pr\u00e9venir les hospitalisations motiv\u00e9es par une insuffisance cardiaque et le d\u00e9c\u00e8s toutes causes confondues au sein d\u2019une vaste population de patients atteints de diab\u00e8te de type\u00a02 trait\u00e9 en pratique g\u00e9n\u00e9rale.\u00a0\u00bb<\/p><\/blockquote>\n
\u00ab L\u2019\u00e9tude CVD-REAL a \u00e9tabli que comparativement \u00e0 d\u2019autres agents hypoglyc\u00e9miants, les inhibiteurs du SGLT2 ont permis de pr\u00e9venir les hospitalisations motiv\u00e9es par une insuffisance cardiaque et le d\u00e9c\u00e8s toutes causes confondues au sein d\u2019une vaste population de patients atteints de diab\u00e8te de type 2 trait\u00e9 en pratique g\u00e9n\u00e9rale \u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 le Dr Mikhail Kosiborod, Professeur de cardiologie, \u00e0 l\u2019\u00c9cole de m\u00e9decine de l\u2019Universit\u00e9 du Missouri, \u00e0 Kansas City. \u00ab Seule une minorit\u00e9 de patients \u00e9taient atteints d\u2019une maladie cardiovasculaire av\u00e9r\u00e9e, ce qui porte \u00e0 croire que leurs bienfaits s\u2019\u00e9tendent \u00e0 ceux dont le risque est relativement faible au d\u00e9part. \u00bb<\/p>\n
L\u2019\u00e9tude CVD-REAL<\/h2>\n
L\u2019\u00e9tude CVD-REAL a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e \u00e0 partir des donn\u00e9es collig\u00e9es chez de vrais patients et qui ont \u00e9t\u00e9 tir\u00e9es de registres tenus dans six pays (\u00c9.-U., R.-U., Allemagne, Norv\u00e8ge, Su\u00e8de et Danemark). Les nouveaux utilisateurs d\u2019agents hypoglyc\u00e9miants ont \u00e9t\u00e9 compar\u00e9s par appariement des coefficients de propension, une m\u00e9thode valid\u00e9e au moyen de plusieurs analyses de sensibilit\u00e9. Les chercheurs disposaient des donn\u00e9es collect\u00e9es chez 154 523 patients ayant entrepris un traitement par des inhibiteurs du SGLT2, appari\u00e9es \u00e0 celles d\u2019un nombre \u00e9gal de patients ayant amorc\u00e9 leur traitement avec un autre agent antidiab\u00e9tique. La plupart d\u2019entre eux suivaient d\u00e9j\u00e0 un traitement de fond reposant notamment sur de la metformine. Cette \u00e9tude visait surtout \u00e0 comparer l\u2019effet de ces traitements sur le risque d\u2019hospitalisation pour cause d\u2019insuffisance cardiaque. Leur effet relatif sur les d\u00e9c\u00e8s toutes causes confondues tenait lieu de param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation secondaire. Les gains enregistr\u00e9s avec les inhibiteurs du SGLT2 \u00e9taient importants et constants. Le rapport des risques instantan\u00e9s (RRI) calcul\u00e9 pour les hospitalisations motiv\u00e9es par une insuffisance cardiaque se chiffrait \u00e0 0,61 (p < 0,001), soit une baisse de 39 % (p < 0,001) du risque relatif pendant les 175 000 ann\u00e9es-personnes de suivi. Les intervalles de confiance \u00e9taient \u00e9troits (IC \u00e0 95 % : de 0,51 \u00e0 0,73). Les r\u00e9sultats d\u2019une analyse des donn\u00e9es de chaque pays \u00e9taient tout \u00e0 fait coh\u00e9rents et statistiquement significatifs, ou presque, d\u2019un registre \u00e0 l\u2019autre\u00a0(Fig. 1)<\/a>. Le RRI calcul\u00e9 pour les d\u00e9c\u00e8s toutes causes confondues donnant l\u2019avantage aux inhibiteurs du SGLT2 \u00e9tait encore plus remarquable (RRI : 0,49; p < 0,001) et l\u2019intervalle de confiance, encore plus \u00e9troit (IC \u00e0 95 % : de 0,41 \u00e0 0,57). Les analyses men\u00e9es pour chacun des pays ont elles aussi fait ressortir des intervalles de confiance \u00e9troits, syst\u00e9matiques et significatifs sur le plan statistique, sauf au Royaume-Uni, le petit nombre de d\u00e9c\u00e8s (80 vs 250 ou plus dans chacun des autres pays) les ayant \u00e9largis (Fig. 2)<\/a>.\u00a0Aucune donn\u00e9e n\u2019\u00e9tait consign\u00e9e dans le registre allemand relativement \u00e0 la mortalit\u00e9. C\u2019est pourquoi cette population a \u00e9t\u00e9 \u00e9cart\u00e9e de cette analyse. L\u2019analyse des donn\u00e9es en fonction d\u2019un param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation combinant l\u2019hospitalisation pour cause d\u2019insuffisance cardiaque et les d\u00e9c\u00e8s toutes causes confondues, qui \u00e9tait pr\u00e9vue d\u00e8s le d\u00e9part, a produit des r\u00e9sultats cadrant avec ceux obtenus avec chacun de ces deux \u00e9l\u00e9ments pris s\u00e9par\u00e9ment, d\u2019o\u00f9 un RRI de 0,54 (p < 0,001) donnant l\u2019avantage aux inhibiteurs du SGLT2. Les trois analyses de sensibilit\u00e9 pr\u00e9vues ont donn\u00e9 des r\u00e9sultats extr\u00eamement uniformes. Il s\u2019agissait d\u2019une analyse des donn\u00e9es collect\u00e9es pendant le traitement, d\u2019une analyse en intention de traiter et d\u2019une analyse comparative des donn\u00e9es collect\u00e9es pendant le traitement excluant graduellement l\u2019insuline, les sulfonylur\u00e9es et les thiazolidinediones (TZD). En ce qui concerne le param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation principal, soit l\u2019insuffisance cardiaque par exemple, les RRI donnant l\u2019avantage aux inhibiteurs du SGLT2 au terme de ces analyses se chiffraient \u00e0 0,61, \u00e0 0,67 et \u00e0 0,57 (p < 0,001 pour tous), respectivement (Fig. 3)<\/a>. Compte tenu de l\u2019appariement des coefficients de propension de cet \u00e9norme effectif de patients, les caract\u00e9ristiques de d\u00e9part des sujets ayant entrepris un traitement par des inhibiteurs du SGLT2 \u00e9taient identiques ou presque \u00e0 celles des sujets ayant amorc\u00e9 leur traitement par d\u2019autres hypoglyc\u00e9miants. Les sujets des deux groupes \u00e9taient \u00e2g\u00e9s de 57 ans en moyenne, 40 % d\u2019entre eux \u00e9taient des femmes et 13 % \u00e9taient atteints d\u2019une maladie cardiovasculaire \u00e9tablie. Seulement 3,1 % de ces derniers pr\u00e9sentaient une insuffisance cardiaque. Des ant\u00e9c\u00e9dents d\u2019infarctus du myocarde (3,1 %) et d\u2019AVC (4,1 %), ainsi qu\u2019une art\u00e9riopathie p\u00e9riph\u00e9rique (3,4 %) comptent parmi les autres maladies cardiovasculaires recens\u00e9es au d\u00e9part.<\/p>\n
G\u00e9n\u00e9ralisation des r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude EMPA-REG OUTCOME<\/h2>\n
Ces donn\u00e9es viennent \u00e9toffer et g\u00e9n\u00e9raliser consid\u00e9rablement les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude multicentrique EMPA\u2011REG OUTCOME, qui a fait ressortir les effets cardioprotecteurs de l\u2019empagliflozine, un inhibiteur du SGLT2 (Zinman, B. et al. N Engl J Med,vol. 373, 2015, p. 2117-2128). Les chercheurs de cette \u00e9tude \u00e0 laquelle ont particip\u00e9 7020 patients trait\u00e9s pendant 3,1 ans (m\u00e9diane) ont \u00e9tabli un parall\u00e8le entre cet inhibiteur du SGLT2 et une r\u00e9duction de 14 % (RRI : 0,86; p = 0,04) du param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation principal compos\u00e9 du d\u00e9c\u00e8s d\u2019origine cardiovasculaire, de l\u2019infarctus du myocarde (IM) et de l\u2019AVC non mortel comparativement au placebo. Mentionnons toutefois que les sujets devaient \u00eatre atteints d\u2019une maladie cardiovasculaire pour y \u00eatre admis. \u00ab Contrairement \u00e0 ceux de l\u2019\u00e9tude EMPA-REG OUTCOME, les sujets de l\u2019\u00e9tude CVD-REAL \u00e9taient en grande majorit\u00e9 (87 %) indemnes d\u2019une maladie cardiovasculaire au moment de leur recrutement, ce qui \u00e9voque un effet protecteur plut\u00f4t qu\u2019un effet th\u00e9rapeutique \u00bb, a soulign\u00e9 le Dr Kosiborod. L\u2019\u00e9tude CVD-REAL n\u2019a pas comport\u00e9 d\u2019analyse d\u2019innocuit\u00e9, mais les \u00e9tudes de phase III ont confirm\u00e9 que le bilan d\u2019innocuit\u00e9 de ces agents est comparable \u00e0 celui d\u2019un placebo, \u00e0 une diff\u00e9rence pr\u00e8s : une fr\u00e9quence plus \u00e9lev\u00e9e d\u2019infections des voies g\u00e9nitales. Ces derni\u00e8res, dont le risque peut \u00eatre att\u00e9nu\u00e9 gr\u00e2ce \u00e0 des mesures d\u2019hygi\u00e8ne plus rigoureuses, sont imputables \u00e0 une excr\u00e9tion plus marqu\u00e9e du glucose dans les urines. Comme ce fut le cas pendant les autres \u00e9tudes men\u00e9es sur des inhibiteurs du SGLT2, le risque d\u2019infection des voies g\u00e9nitales pendant l\u2019\u00e9tude EMPA-REG OUTCOME \u00e9tait plus \u00e9lev\u00e9 chez les femmes \u00a0(Fig. 4)<\/a>.<\/p>\n
Comparaison des r\u00e9sultats des \u00e9tudes EMPA-REG OUTCOME et CVD-REAL<\/h2>\n
M\u00eame si la situation des populations recrut\u00e9es dans les \u00e9tudes EMPA-REG OUTCOME et CVD-REAL en regard du risque de maladies cardiovasculaires \u00e9tait diff\u00e9rente, les r\u00e9sultats obtenus pendant ces \u00e9tudes pr\u00e9sentent certaines similitudes. En effet, les r\u00e9ductions obtenues avec l\u2019empagliflozine y \u00e9taient fortement significatives comparativement \u00e0 celles enregistr\u00e9es avec le traitement type pour ce qui est des hospitalisations motiv\u00e9es par une insuffisance cardiaque (RRI : 0,65; p = 0,002) et les d\u00e9c\u00e8s toutes causes confondues (RRI : 0,68; p < 0,001). De plus, les chercheurs ont \u00e9tabli un parall\u00e8le entre l\u2019empagliflozine et une protection significative contre le d\u00e9c\u00e8s d\u2019origine cardiovasculaire (RRI : 0,62; p < 0,001), mais pas contre les autres incidents cardiovasculaires.<\/p>\n
Implications cliniques de l\u2019\u00e9tude CVD-REAL<\/h2>\n
Dans une analyse des implications cliniques des r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude CVD-REAL, le Dr Kosiborod a soulign\u00e9 trois points \u00e0 propos des inhibiteurs du SGLT2 : 1) l\u2019effet cardioprotecteur observ\u00e9 est apparemment un effet de classe; 2) le plus grand avantage des inhibiteurs du SGLT2 pourrait bien \u00eatre leur effet protecteur contre l\u2019insuffisance cardiaque plut\u00f4t que la r\u00e9gression de la maladie existante; et 3) la cardioprotection est d\u2019autant plus marqu\u00e9e que le traitement est entrepris t\u00f4t.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Le faible pourcentage de patients atteints d\u2019une maladie cardiovasculaire au moment de leur recrutement \u00e0 l\u2019\u00e9tude CVD-REAL porte \u00e0 croire que les avantages observ\u00e9s pourraient s\u2019\u00e9tendre aux patients qui y sont les moins expos\u00e9s.\u00a0\u00bb<\/p><\/blockquote>\n
\u00ab Le faible pourcentage de patients atteints d\u2019une maladie cardiovasculaire au moment de leur recrutement \u00e0 l\u2019\u00e9tude CVD-REAL porte \u00e0 croire que les avantages observ\u00e9s pourraient s\u2019\u00e9tendre aux patients qui y sont les moins expos\u00e9s \u00bb, a affirm\u00e9 le Dr Kosiborod. Il a laiss\u00e9 entendre que ces donn\u00e9es, comme celles recueillies lors de l\u2019\u00e9tude EMPA-REG OUTCOME, appuient fortement l\u2019utilisation des inhibiteurs du SGLT2 dans la prise en charge normalis\u00e9e du diab\u00e8te de type 2. La FDA exigeant des donn\u00e9es sur l\u2019innocuit\u00e9 des antidiab\u00e9tiques sur le plan cardiovasculaire, des \u00e9tudes semblables \u00e0 l\u2019\u00e9tude EMPA-REG OUTCOME sont actuellement men\u00e9es sur chacun des inhibiteurs du SGLT2 offerts sur le march\u00e9. Par exemple, les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude DECLARE-TIMI58, une \u00e9tude sur la dapagliflozine r\u00e9alis\u00e9e avec r\u00e9partition al\u00e9atoire de plus de 17 000 sujets atteints de diab\u00e8te de type 2 et entreprise en 2013, sont attendus en 2019. L\u2019\u00e9tude CANVAS qui porte sur la canagliflozine et au cours de laquelle 4500 patients atteints de diab\u00e8te de type 2 ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9partis al\u00e9atoirement devrait se terminer bient\u00f4t; ses r\u00e9sultats devraient \u00eatre connus cette ann\u00e9e. Dans le cadre de l\u2019\u00e9tude CVD-REAL, la dur\u00e9e proportionnelle de l\u2019exposition aux inhibiteurs du SGLT2 s\u2019\u00e9levait \u00e0 11 % environ dans le cas de l\u2019empagliflozine et \u00e0 45 % approximativement dans le cas des deux autres produits. Cela dit, avec un pourcentage de 91,9 %, la dapagliflozine \u00e9tait de loin l\u2019inhibiteur du SGLT2 le plus utilis\u00e9 dans les cinq pays europ\u00e9ens, tandis que la canagliflozine, forte de ses 75,9 %, \u00e9tait le produit dominant aux \u00c9tats-Unis \u00a0(Fig. 5)<\/a>. Ce sont ces grands \u00e9carts dans la dur\u00e9e d\u2019exposition aux inhibiteurs du SGLT2 au vu de la protection tr\u00e8s uniforme obtenue contre les hospitalisations motiv\u00e9es par une insuffisance cardiaque et les d\u00e9c\u00e8s toutes causes confondues qui servent de fondement pour d\u00e9clarer qu\u2019il s\u2019agit d\u2019un effet de classe. Selon le Dr Kosiborod, en plus des analyses de sensibilit\u00e9 pr\u00e9vues, plusieurs strat\u00e9gies ont \u00e9t\u00e9 appliqu\u00e9es a posteriori pour mettre rigoureusement \u00e0 l\u2019\u00e9preuve les r\u00e9sultats obtenus, y compris une technique reposant sur l\u2019utilisation de t\u00e9moins n\u00e9gatifs afin d\u2019\u00e9carter toutes les donn\u00e9es inattendues et aberrantes susceptibles de laisser soup\u00e7onner un d\u00e9s\u00e9quilibre dans les donn\u00e9es. Il a affirm\u00e9 que ces analyses, dont il sera fait mention dans la publication finale, n\u2019ont fait ressortir aucune anomalie.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Nous avons besoin de plus d\u2019\u00e9tudes pour faire passer le message parce que cette classe de m\u00e9dicaments a r\u00e9ellement ce qu\u2019il faut pour transformer l\u2019issue du traitement pour les patients.\u00a0\u00bb<\/p><\/blockquote>\n
Le groupe d\u2019experts appel\u00e9s \u00e0 donner son avis sur ces r\u00e9sultats dans le cadre de la r\u00e9union de l\u2019ACC a bien accueilli ces constatations. S\u2019exprimant sous toute r\u00e9serve, le Dr Adrian F. Hernandez, Professeur de cardiologie, \u00e0 l\u2019Institut de recherche clinique Duke, de Durham, en Caroline du Nord, a d\u00e9clar\u00e9 : \u00ab \u00c0 la lumi\u00e8re de ces r\u00e9sultats et sachant que plusieurs autres \u00e9tudes portant sur les inhibiteurs du SGLT2 et le risque cardiovasculaire sont actuellement en cours, devrions-nous juste dire aux gens de ne pas y participer? \u00bb. M\u00eame s\u2019il s\u2019agissait d\u2019une boutade, le Dr Kosiborod y a r\u00e9pondu avec s\u00e9rieux : \u00ab Nous avons besoin de plus d\u2019\u00e9tudes pour faire passer le message parce que cette classe de m\u00e9dicaments a r\u00e9ellement ce qu\u2019il faut pour transformer l\u2019issue du traitement pour les patients \u00bb. Si, au cours de l\u2019\u00e9tude CVD-REAL, l\u2019accent a \u00e9t\u00e9 mis sur l\u2019insuffisance cardiaque plut\u00f4t que sur d\u2019autres incidents cardiovasculaires tels que l\u2019IM ou l\u2019AVC, c\u2019\u00e9tait intentionnel. Le Dr Kosiborod a fait remarquer que bon nombre des effets positifs des inhibiteurs du SGLT2 hormis la ma\u00eetrise de la glyc\u00e9mie, tels que la perte de poids, la baisse de la pression art\u00e9rielle, ainsi que la r\u00e9duction de la rigidit\u00e9 des art\u00e8res et de la r\u00e9sistance vasculaire, ont un rapport avec la protection contre l\u2019insuffisance cardiaque, alors que cette derni\u00e8re \u00ab est sans doute la complication cardiovasculaire la plus r\u00e9pandue et la pire du diab\u00e8te de type 2 \u00bb. Il est \u00e0 pr\u00e9voir que la protection contre l\u2019insuffisance cardiaque aura pour effet ultime de prot\u00e9ger les patients contre les complications en aval comme les arythmies.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Je suis d\u2019accord pour dire que nous devons aller de l\u2019avant afin de d\u00e9couvrir comment ces m\u00e9dicaments font pour am\u00e9liorer les r\u00e9sultats obtenus.\u00a0\u00bb<\/p><\/blockquote>\n
\u00ab Nous disposons d\u00e9j\u00e0 de quelques donn\u00e9es qui nous montrent qu\u2019il est possible que les patients diab\u00e9tiques qui deviennent des insuffisants cardiaques soient diff\u00e9rents des insuffisants cardiaques qui deviennent diab\u00e9tiques \u00bb, a affirm\u00e9 la Dre Mariell Jessup, Professeure de m\u00e9decine cardiovasculaire \u00e0 l\u2019Universit\u00e9 de Pennsylvanie, \u00e0 Philadelphie et membre du groupe d\u2019experts appel\u00e9 \u00e0 donner son avis sur les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude CVD-REAL. Elle a ajout\u00e9 : \u00ab Je suis d\u2019accord pour dire que nous devons aller de l\u2019avant afin de d\u00e9couvrir comment ces m\u00e9dicaments font pour am\u00e9liorer les r\u00e9sultats obtenus \u00bb.<\/p>\n
Utilisation des inhibiteurs du SGLT2 d\u00e8s le d\u00e9but de la maladie<\/h2>\n