L\u2019essai SELECT-COMPARE, qui a servi \u00e0 comparer directement l\u2019upadacitinib, un nouvel inhibiteur des JAK r\u00e9cemment homologu\u00e9 aux \u00c9tats-Unis, \u00e0 l\u2019adalimumab, un agent biologique, fait partie d\u2019un vaste programme d\u2019essais de phase III sur l\u2019upadacitinib dont les donn\u00e9es actualis\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es lors de la r\u00e9union de 2019 de l\u2019ACR\/ARP. D\u2019apr\u00e8s le chercheur principal, le Dr<\/sup> Roy Fleischmann, de l\u2019\u00c9cole de m\u00e9decine de l\u2019Universit\u00e9 du Sud-ouest du Texas, \u00e0 Dallas, l\u2019upadacitinib s\u2019est d\u00e9marqu\u00e9 de l\u2019adalimumab pour beaucoup de param\u00e8tres cliniques \u00e0 48 semaines alors que les patients des deux groupes recevaient des doses stables de m\u00e9thotrexate.\u00a0<\/p>\n Pour une entrevue exclusive avec le Dr<\/sup> Louis Bessette sur l’impact sur la pratique clinique, cliquez ici<\/a><\/p><\/blockquote>\n Dans l\u2019essai SELECT-COMPARE, 1629 patients dont la maladie risquait \u00e9norm\u00e9ment d\u2019\u00e9voluer ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9partis al\u00e9atoirement dans un rapport de 2:2:1 de fa\u00e7on \u00e0 recevoir 15 mg d\u2019upadacitinib une fois par jour ou 40 mg d\u2019adalimumab une semaine sur deux ou un placebo pour l\u2019analyse initiale r\u00e9alis\u00e9e \u00e0 26 semaines. Tous les patients ont continu\u00e9 de suivre leur traitement de fond par le m\u00e9thotrexate \u00e0 dose stable.\u00a0<\/p>\n Les r\u00e9ponses fonctionnelles et cliniques obtenues avec l\u2019inhibiteur de JAK \u00e9taient bien sup\u00e9rieures \u00e0 celles observ\u00e9es avec l\u2019agent biologique lorsque ces deux produits \u00e9taient pris avec du m\u00e9thotrexate.<\/p>\n<\/blockquote>\n Les donn\u00e9es collect\u00e9es \u00e0 26 semaines r\u00e9v\u00e9lant une meilleure ma\u00eetrise de la maladie avec l\u2019upadacitinib ont d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es (Fleischmann, R. et al. Arthritis Rheumatol<\/em> 2019;11:1788-1800). L\u2019analyse des donn\u00e9es \u00e0 48 semaines pr\u00e9sent\u00e9e derni\u00e8rement, p\u00e9riode pendant laquelle le mode \u00e0 double insu a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9serv\u00e9, \u00e9tait pr\u00e9vue au protocole original. Or les r\u00e9sultats obtenus \u00e0 48 semaines et ceux rapport\u00e9s \u00e0 26 semaines \u00e9taient remarquablement similaires. L\u2019upadacitinib a permis d\u2019obtenir de bien meilleurs r\u00e9sultats pour chacun des crit\u00e8res de mesure utilis\u00e9s, dont les taux de r\u00e9ponse ACR20, ACR50 et ACR70, ainsi que les taux d\u2019obtention de scores DAS28(CRP) < 2,6 et DAS28(CRP) \u2264 3,2, d\u2019indices CDAI \u2264 10, CDAI \u2264 2,6, SDAI \u2264 3,3 et l\u2019indice HAQ-DI.\u00a0<\/p>\n Bien des \u00e9carts entre les groupes de traitement actif \u00e9taient d\u00e9j\u00e0 marqu\u00e9s \u00e0 12 semaines. Or les donn\u00e9es collect\u00e9es \u00e0 48 semaines ne montrent aucun fl\u00e9chissement de l\u2019avantage relatif de l\u2019upadacitinib sur l\u2019adalimumab jusqu\u2019\u00e0 la rencontre de suivi la plus r\u00e9cente. Tous les \u00e9carts entre ces agents qui \u00e9taient statistiquement significatifs \u00e0 26 semaines, notamment pour le taux de r\u00e9ponse ACR70 et ACR50, et le taux d\u2019obtention de scores DAS28(CRP) < 2,6 l\u2019\u00e9taient toujours \u00e0 48 semaines (figure 1<\/a>), (figure 2<\/a>).<\/p>\n L\u2019avantage relatif de l\u2019upadacitinib sur l\u2019adalimumab \u00e9tait remarquablement similaire pour chacun des param\u00e8tres d\u2019\u00e9valuation importants, ce qui confirme son effet anti-inflammatoire plus profond et plus durable (figure 3<\/a>).\u00a0<\/p>\n M\u00eame s\u2019il y avait des diff\u00e9rences entre le bilan d\u2019innocuit\u00e9 de l\u2019upadacitinib et celui de l\u2019adalimumab, il n\u2019emp\u00eache que la proportion de patients victimes d\u2019un effet ind\u00e9sirable s\u00e9rieux (12,9 % vs 15,6 %) ou ayant motiv\u00e9 l\u2019abandon du traitement (7,4 % vs 11,1 %) \u00e9tait plus faible \u00e0 la 48e semaine dans le groupe affect\u00e9 \u00e0 l\u2019upadacitinib. La proportion de patients ayant pr\u00e9sent\u00e9 un zona de novo \u00e9tait plus forte chez ceux trait\u00e9s par l\u2019inhibiteur de JAK que chez ceux qui avaient re\u00e7u l\u2019agent biologique (3,1 % vs 1,3 %), mais le taux de thromboembolie veineuse (TEV) \u00e9tait plus faible (0,3 vs 1,1).\u00a0<\/p>\n En plus des crit\u00e8res de mesure standard de l\u2019activit\u00e9 inflammatoire, tels qu\u2019un score DAS28(CRP) < 2,6 et un indice CDAI \u2264 10, les patients trait\u00e9s par l\u2019upadacitinib ont v\u00e9cu une plus belle exp\u00e9rience que ceux trait\u00e9s par l\u2019adalimumab comme en t\u00e9moignent l\u2019indice HAQ-DI et les scores attribu\u00e9s \u00e0 la douleur. Pour ce qui est de l\u2019indice HAQ-DI, l\u2019upadacitinib a nettement eu l\u2019avantage sur l\u2019adalimumab d\u00e8s la 8e<\/sup> semaine. Sur le plan statistique, l\u2019avantage observ\u00e9 \u00e0 la 48e semaine \u00e9quivalait \u00e0 celui objectiv\u00e9 \u00e0 la 26e<\/sup> semaine (figure 4<\/a>). Quant \u00e0 la douleur rapport\u00e9e par les patients, l\u2019avantage de l\u2019upadacitinib avait atteint le seuil de la signification statistique \u00e0 la 4e semaine. Encore l\u00e0, l\u2019avantage relatif de l\u2019upadacitinib \u00e9tait de la m\u00eame ampleur aux 26e<\/sup> et 48e<\/sup> semaines.\u00a0<\/p>\n L\u2019\u00e9volution de l\u2019atteinte structurelle dans les deux groupes de traitement actif n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 compar\u00e9e au moyen de radiographies, mais le groupe upadacitinib a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 au groupe placebo. Selon le Dr<\/sup> Fleischmann : \u00ab\u2009L\u2019inhibition importante de l\u2019atteinte articulaire structurelle observ\u00e9e \u00e0 la 26e<\/sup> semaine avec l\u2019upadacitinib \u00e0 15 mg par rapport \u00e0 celle obtenue avec le placebo \u00e9tait toujours pr\u00e9sente \u00e0 la 48e<\/sup> semaine\u2009\u00bb.<\/p>\n Les patients ayant re\u00e7u de l\u2019upadacitinib d\u00e8s le d\u00e9part \u00e9taient moins susceptibles d\u2019avoir eu besoin d\u2019un traitement de secours avant la fin des 48 semaines que ceux trait\u00e9s par l\u2019adalimumab (38,7 % vs 48,6 %). Chez les patients qui ont poursuivi le traitement auquel ils avaient \u00e9t\u00e9 affect\u00e9s au-del\u00e0 de la 26e<\/sup> semaine, 86 % de ceux trait\u00e9s par l\u2019upadacitinib prenaient toujours cet agent \u00e0 la 48e<\/sup> semaine par rapport \u00e0 76 % de ceux prenant de l\u2019adalimumab.\u00a0<\/p>\n Les comparaisons directes peuvent \u00eatre int\u00e9ressantes lorsqu\u2019il faut trouver une solution aux traitements de fond de synth\u00e8se classiques ne permettant pas de bien ma\u00eetriser la PR. Bien que l\u2019essai SELECT-COMPARE ait \u00e9t\u00e9 le premier essai multicentrique ayant fait ressortir l\u2019avantage significatif d\u2019une dose type d\u2019un inhibiteur de JAK sur un agent biologique, il n\u2019est pas le premier qui ait repos\u00e9 sur une comparaison directe. En effet, le tofacitinib, le premier inhibiteur de JAK qui ait \u00e9t\u00e9 homologu\u00e9, et le baricitinib ont \u00e9t\u00e9 compar\u00e9s \u00e0 l\u2019adalimumab au cours d\u2019essais contr\u00f4l\u00e9s par placebo ayant des plans similaires.\u00a0\u00a0<\/p>\n Lors de l\u2019essai sur le tofacitinib, 717 patients ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9partis al\u00e9atoirement de fa\u00e7on \u00e0 recevoir une des deux doses de cet agent (5 ou 10 mg, 2 fois par jour), de l\u2019adalimumab ou un placebo (van Vollenhoven, R. et al. N Engl J Med<\/em> 2012;367:508-519). Comme ce fut le cas pendant l\u2019essai SELECT-COMPARE, tous les patients ont poursuivi leur traitement de fond par le m\u00e9thotrexate \u00e0 dose stable. \u00c0 six mois, les trois groupes de traitement actif ont obtenu de meilleurs r\u00e9sultats que le groupe placebo pour les trois principaux crit\u00e8res de mesure, soit le taux de r\u00e9ponse ACR20 et de scores DAS28(CRP) < 2,6, et l\u2019indice HAQ-DI, mais il n\u2019y avait pas de diff\u00e9rence significative entre eux.<\/p>\n Pendant l\u2019essai sur le baricitinib, 1307 patients ont \u00e9t\u00e9 affect\u00e9s al\u00e9atoirement \u00e0 du baricitinib \u00e0 4 mg une fois par jour, \u00e0 de l\u2019adalimumab ou \u00e0 un placebo (Taylor, P.C. et al. N Engl J Med<\/em> 2017;376:652-662). La dose de 4 mg de baricitinib a eu un avantage statistique par rapport \u00e0 l\u2019adalimumab pour le param\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation principal, soit le taux de r\u00e9ponse ACR20 \u00e0 la 12e<\/sup> semaine (70 % vs 61 %; p<\/em> = 0,014), mais elle est plus \u00e9lev\u00e9e que celle qui est homologu\u00e9e au Canada pour le traitement de la PR. De plus, les \u00e9carts enregistr\u00e9s pour ce crit\u00e8re n\u2019\u00e9taient pas significatifs aux 16e<\/sup> et 32e<\/sup> semaines.\u00a0<\/p>\n Plusieurs raisons expliquent que les inhibiteurs de JAK agissent diff\u00e9remment, mais la d\u00e9termination de l\u2019ampleur de la s\u00e9lectivit\u00e9 de chacun pour les JAK pr\u00e9sente un int\u00e9r\u00eat particulier, puisque des quatre voies de transduction des JAK (JAK1, JAK2, JAK3 et Tyk2), c\u2019est JAK1 qui a \u00e9t\u00e9 la plus fortement incrimin\u00e9e dans l\u2019activit\u00e9 pro-inflammatoire. Alors que le tofacitinib inhibe ces quatre voies, l\u2019upadacitinib et le baricitinib font preuve d\u2019une plus grande s\u00e9lectivit\u00e9 pour JAK1 que pour JAK3 en contexte exp\u00e9rimental. Contrairement \u00e0 l\u2019upadacitinib, le baricitinib affiche une activit\u00e9 similaire pour JAK2. La possibilit\u00e9 que ces diff\u00e9rences de s\u00e9lectivit\u00e9 influencent le rapport avantages-risques du traitement de la PR est en cours d\u2019\u00e9valuation.<\/p>\n \u00ab\u2009Rien n\u2019indique que des doses plus fortes permettent d\u2019obtenir de meilleurs r\u00e9sultats, du moins dans le traitement de la PR\u2009\u00bb, a expliqu\u00e9 le Dr<\/sup> Gerd R. Burmester, de l\u2019H\u00f4pital universitaire de la Charit\u00e9, \u00e0 Berlin, en Allemagne, et auteur principal de la mise \u00e0 jour de l\u2019essai SELECT-NEXT, qui servait au d\u00e9part \u00e0 comparer l\u2019upadacitinib \u00e0 15 mg, l\u2019upadacitinib \u00e0 30 mg et un placebo pendant 12 semaines chez des patients ne r\u00e9pondant pas suffisamment aux traitements de fond de synth\u00e8se classiques. Pendant la r\u00e9union, il a parl\u00e9 des donn\u00e9es recueillies pendant la phase de prolongation de 60 semaines men\u00e9e \u00e0 l\u2019insu.\u00a0\u00a0<\/p>\n Sur les 661 patients recrut\u00e9s au d\u00e9part dans l\u2019essai SELECT-NEXT, 618 ont particip\u00e9 \u00e0 la phase de prolongation. \u00c0 ce moment-l\u00e0, les patients recevant le placebo sont pass\u00e9s \u00e0 l\u2019un des groupes trait\u00e9s par l\u2019upadacitinib. Or \u00e0 la 60e<\/sup> semaine, les taux de r\u00e9ponse restaient \u00e9lev\u00e9s au vu de nombreux crit\u00e8res de mesure. Ces r\u00e9ponses \u00e9taient comparables que les sujets soient pass\u00e9s du placebo \u00e0 un des traitements actifs ou qu\u2019ils aient \u00e9t\u00e9 affect\u00e9s d\u2019embl\u00e9e \u00e0 la dose de 15 ou de 30 mg d\u2019upadacitinib. Par exemple, environ 70 % des sujets ayant pris l\u2019une ou l\u2019autre de ces doses ont obtenu une r\u00e9ponse ACR50, peu importe qu\u2019ils l\u2019aient prise d\u00e8s le d\u00e9part ou qu\u2019ils y soient pass\u00e9s par la suite.<\/p>\n En outre, 80 % des participants \u00e0 la phase de prolongation suivaient toujours leur traitement \u00e0 la 60e<\/sup> semaine et seulement 10 (1,6 %) de ceux ayant abandonn\u00e9 en cours de route l\u2019ont fait pour cause d\u2019un manque d\u2019efficacit\u00e9 et 50 (8,2 %), en raison d\u2019un effet ind\u00e9sirable.<\/p>\n \u00ab\u2009Comme la dose plus forte n\u2019offre pas plus d\u2019efficacit\u00e9, le choix de la dose de 15 mg est plus logique.\u2009\u00bb<\/p>\n<\/blockquote>\n \u00ab\u2009Le taux d\u2019abandon a \u00e9t\u00e9 un peu plus \u00e9lev\u00e9 dans le groupe \u00e0 30 mg, mais nous n\u2019avons pas not\u00e9 de diff\u00e9rence pour ce qui est des effets ind\u00e9sirables motivant ces abandons\u2009\u00bb, a affirm\u00e9 le Dr<\/sup> Burmester. M\u00eame si la dose de 30 mg a \u00e9t\u00e9 bien tol\u00e9r\u00e9e, il a ajout\u00e9 : \u00ab\u2009Comme la dose plus forte n\u2019offre pas plus d\u2019efficacit\u00e9, le choix de la dose de 15 mg est plus logique\u2009\u00bb.<\/p>\n Ce constat est diff\u00e9rent de celui \u00e9tabli avec le tofacitinib et le baricitinib qui se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9s plus efficaces aux doses \u00e9lev\u00e9es, quoiqu\u2019assortis de plus d\u2019effets ind\u00e9sirables.\u00a0<\/p>\n Reste \u00e0 savoir si ces agents en particulier et les inhibiteurs de JAK en g\u00e9n\u00e9ral augmentent le risque de TEV, qui est d\u00e9j\u00e0 \u00e9lev\u00e9 chez les patients aux prises avec la PR, et le cas \u00e9ch\u00e9ant, dans quelle mesure. Il ressort de l\u2019analyse d\u2019une base de donn\u00e9es o\u00f9 sont r\u00e9pertori\u00e9s plus de 30\u2009000 patients atteints de cette maladie, que le risque de TEV est \u00e9lev\u00e9 num\u00e9riquement parlant, mais que la diff\u00e9rence enregistr\u00e9e entre ceux trait\u00e9s par le tofacitinib et ceux ayant re\u00e7u un anti-TNF n\u2019est pas statistiquement significative (Desai, R.J. et al. Arthritis Rheumatol<\/em> 2019;781:892-900). Les donn\u00e9es group\u00e9es de neuf \u00e9tudes sur le baricitinib oppos\u00e9 \u00e0 la PR n\u2019ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 aucune diff\u00e9rence entre l\u2019incidence \u00e0 long terme des TEV et des incidents cardiovasculaires majeurs (ICVM) et les taux rapport\u00e9s ant\u00e9rieurement chez les patients atteints de cette maladie (Taylor, P.C. et al. Arthritis Rheumatol<\/em> 2019;71:1042-1055).<\/p>\n Les taux de TEV et d\u2019ICVM \u00e9taient comparables et correspondaient \u00e0 ceux g\u00e9n\u00e9ralement rapport\u00e9s chez les patients atteints de PR.\u00a0<\/p>\n<\/blockquote>\n L\u2019analyse des donn\u00e9es du programme d\u2019essais cliniques de phase III SELECT consacr\u00e9 \u00e0 l\u2019upadacitinib, qui a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e lors de la r\u00e9union de 2019 de l\u2019ACR\/ARP, ne laisse entrevoir aucune hausse du risque de TEV ou d\u2019ICVM par rapport \u00e0 celui observ\u00e9 avec le placebo, m\u00eame lorsqu\u2019elle se limite aux patients ayant re\u00e7u la dose de 30 mg. Cette analyse n\u2019a pas port\u00e9 uniquement sur les essais SELECT-NEXT et SELECT-BEYOND, qui comporte des donn\u00e9es s\u2019\u00e9tendant sur 60 semaines, mais aussi sur trois autres \u00e9tudes.<\/p>\n \u00ab\u2009La fr\u00e9quence des incidents, qui \u00e9tait similaire dans les groupes de traitement actif et les groupes placebos, se comparait \u00e0 celle g\u00e9n\u00e9ralement rapport\u00e9e chez les patients atteints de PR\u2009\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 le Dr<\/sup> Ernest Choy, de l\u2019\u00c9cole de m\u00e9decine de l\u2019universit\u00e9 de Cardiff, au R.-U. La comparaison des taux de TEV et d\u2019ICVM enregistr\u00e9s avec l\u2019upadacitinib \u00e0 15 mg, l\u2019upadacitinib \u00e0 30 mg, le placebo et l\u2019adalimumab a permis de constater que les intervalles de confiance se chevauchaient parfaitement.\u00a0<\/p>\n On ignore quelles peuvent \u00eatre les diff\u00e9rences, le cas \u00e9ch\u00e9ant, entre les agents appartenant \u00e0 la classe des inhibiteurs \u00e0 petite mol\u00e9cule et \u00e0 celle des agents biologiques ou \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur de ces classes. Quoique rassurante, l\u2019absence du moindre signe pr\u00e9occupant, m\u00eame \u00e0 la dose la plus \u00e9lev\u00e9e d\u2019upadacitinib, est actuellement \u00e9tudi\u00e9e de fa\u00e7on plus approfondie.<\/p>\n Aujourd\u2019hui, les inhibiteurs des JAK sont tr\u00e8s souvent utilis\u00e9s avant les agents biologiques chez les patients atteints de PR r\u00e9fractaire aux traitements de fond de synth\u00e8se classiques, surtout en raison de la pr\u00e9f\u00e9rence pour les agents \u00e0 prise orale. Si les \u00e9tudes ant\u00e9rieures donnent \u00e0 penser qu\u2019ils sont aussi efficaces que les agents biologiques, il n\u2019emp\u00eache que l\u2019upadacitinib est le premier agent de cette classe \u00e0 s\u2019\u00eatre montr\u00e9 plus efficace pour plusieurs param\u00e8tres d\u2019\u00e9valuation sur une p\u00e9riode de 48 semaines. S\u2019il est homologu\u00e9 au Canada, l\u2019upadacitinib sera sans doute un ajout majeur \u00e0 l\u2019arsenal th\u00e9rapeutique oppos\u00e9 \u00e0 la PR avanc\u00e9e.\u00a0<\/p>\n (figure 5<\/a>), (figure 6<\/a>)<\/p>\n \u00a0<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Atlanta<\/b> \u2013 Selon les nouvelles donn\u00e9es d\u2019un essai multicentrique pr\u00e9sent\u00e9es lors de la r\u00e9union de 2019 de l\u2019ACR\/ARP, un inhibiteur des JAK \u00e0 petite mol\u00e9cule et \u00e0 prise orale permet de mieux ma\u00eetriser la polyarthrite rhumato\u00efde (PR) mod\u00e9r\u00e9e ou grave pendant 48 semaines qu\u2019un inhibiteur du TNF. Ce constat est important puisqu\u2019aucun agent administr\u00e9 par voie orale \u00e0 des doses types n\u2019avait encore fait preuve d\u2019une ma\u00eetrise plus efficace et durable de la PR qu\u2019un agent biologique dans un essai comparatif \u00e0 r\u00e9partition al\u00e9atoire. <\/p>\n","protected":false},"author":9,"featured_media":9295,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"tags":[529,424,510,346],"class_list":["post-9205","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","tag-2019-fr","tag-acr-fr","tag-acr-fr-2","tag-rhumatologie","area_tag-allergie-immunologie","area_tag-rhumatologie"],"acf":[],"yoast_head":"\n\n
Autres comparaisons entre un inhibiteur de JAK et un agent biologique<\/h2>\n
Diff\u00e9rences entre les inhibiteurs de JAK\u00a0<\/h2>\n
Efficacit\u00e9 similaire des doses de 15 mg et de 30 mg<\/h2>\n
\n
\u00c9valuation du risque de TEV et d\u2019incidents cardiovasculaires majeurs (ICVM)<\/h2>\n
\n
Conclusion<\/h2>\n
Diapositives Additionelles<\/h2>\n