Contexte

On reconnaît généralement trois phénotypes principaux à la sclérose en plaques (SP), la SP cyclique constituant le diagnostic initial chez environ 85 % des patients¹. Les études sur l’histoire naturelle de la SP cyclique montrent qu’elle évolue vers la sclérose en plaques progressive secondaire (SPPS) en une vingtaine d’années chez la plupart des patients. Cela dit, un petit sous-groupe de patients ne connaîtra jamais cette transition, alors qu’elle se produira après moins de 1 an chez d’autres². Au moment du diagnostic, la SP est en phase évolutive chez environ 15 % des patients. C’est la SP progressive primaire (SPPP)  (Figure 1)¹. Aucun biomarqueur, critère clinique ou d’imagerie n’est universellement accepté pour définir la SP progressive, qu’elle soit primaire ou secondaire, mais une perte fonctionnelle soutenue accompagnée de quelques symptômes régressifs ou non rémittents pointe vers un diagnostic de SP progressive que le patient en soit au début de la maladie ou à la fin de la phase de SP cyclique. 

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La SP progressive et la SP cyclique se distinguant l’une de l’autre par leur évolution, l’hypothèse voulant qu’il s’agisse de deux maladies différentes persiste depuis des décennies^3,4. Cela dit, il ressort clairement de la comparaison des phénotypes progressifs et de la forme cyclique que leurs manifestations neuropathologiques dans le SNC varient quant à leur étendue, plutôt que de façon absolue ou binaire^4-6. Ces différences pourraient expliquer pourquoi la plupart des agents homologués pour le traitement de la SP cyclique ne sont pas vraiment efficaces contre la SP progressive. Ce constat nous amène à formuler le postulat selon lequel les cibles exploitables en vue d’agir sur le comportement pathologique responsable des symptômes et de l’évolution de la SP cyclique et de la SP progressive ne seront pas les mêmes.

Par exemple, même si l’infiltration lymphocytaire est une caractéristique majeure de la SP cyclique, elle a tendance à se limiter à des agrégats périvasculaires^7,8. Cette inflammation vasculaire perturbe la BHE, ce qui pourrait favoriser la transition vers la SP progressive⁹. Dans les formes progressives de la SP, les lymphocytes ont tendance à se répartir diffusément dans le parenchyme du SNC et la BHE est relativement intacte^6,8. Résultat : la compartimentalisation des lymphocytes dans le parenchyme du SNC⁸ et la séquestration de ces cellules qui échappent ainsi aux médicaments qui ne traversent pas la BHE. De plus, l’inflammation dont la médiation est surtout assurée par les microglies et les macrophages dans le parenchyme du SNC a souvent été mise en opposition avec l’infiltration lymphocytaire substantielle qui caractérise la SP cyclique⁷.

Le comportement neuropathologique de la SP progressive et de la SP cyclique montre d’autres différences quantitatives plutôt qu’absolues⁶. La compartimentalisation des lymphocytes en est une qui explique bien pourquoi les agents dirigés contre la SP cyclique ne sont pas forcément efficaces contre la SP progressive.

Traitements actuels et activité contre la SP progressive

Les interférons bêta et l’acétate de glatiramère ont longtemps été seuls médicaments homologués pour le traitement de la SP cyclique. Or au cours des 15 dernières années, près de 20 agents de fond se sont ajoutés à l’arsenal thérapeutique offert au Canada. La multiplication des médicaments opposés à la SP cyclique a confirmé l’intérêt de nombreuses cibles, telles que les lymphocytes B et les facteurs de transcription, pour atténuer les lésions causées au SNC pendant la phase cyclique de la maladie. Par contre, seulement deux médicaments sont homologués au Canada pour le traitement des phénotypes de la SP progressive. Leur homologation est récente, mais il faut comprendre que les progrès réalisés en thérapeutique suivent les avancées effectuées dans la caractérisation du comportement neuropathologique de cette maladie. Ces deux agents permettent de comprendre comment le cours de la maladie peut être influencé et orientent la création d’une nouvelle génération de médicaments.

Le siponimod, un modulateur sélectif des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P), est un médicament homologué au Canada pour le traitement de la SPPS. L’ocrélizumab, un anticorps monoclonal anti-CD20, est homologué pour le traitement de la SPPP. L’homologation du siponimod repose sur les résultats de l’essai de phase III multicentrique EXPAND qui a permis d’établir à 12 semaines un lien entre l’emploi de cet agent et une baisse de 21 % (p = 0,013) du risque d’aggravation de l’invalidité confirmée par rapport au placebo¹⁰. La cinquième année de la phase de prolongation menée en mode ouvert, le risque d’aggravation de l’invalidité confirmée à 6 mois affichait une baisse de 37 % (p = 0,004) (Figure 2)¹¹. La régulation de la recirculation des lymphocytes n’est pas la seule activité du modulateur sélectif des récepteurs de la S1P qu’est le siponimod. Il possède aussi d’autres caractéristiques objectivées dans des modèles cliniques ou expérimentaux, qui expliquent probablement son activité contre la SP progressive : il traverse la BHE¹², atténue la microgliose et l’astrogliose¹³, et réduit le stress oxydatif et la dégradation mitochondriale¹⁴.

L’homologation conditionnelle de l’ocrélizumab pour le traitement de la SP progressive a été accordée à la lumière des résultats de l’essai de phase III multicentrique ORATORIO, qui ont fait état à 12 semaines d’une baisse de 25 % de l’aggravation de l’invalidité confirmée par rapport au placebo¹⁵. Après plus de 5 années de suivi dans le cadre d’une phase de prolongation menée en mode ouvert, la proportion de patients montrant une aggravation de l’invalidité confirmée à 6 mois avait baissé de 13 % (p = 0,0018)¹⁶ (Figure 3). Même si l’essai ORATORIO a mis au jour des effets cliniques salutaires, il est à prévoir que la taille moléculaire volumineuse des anticorps monoclonaux empêche ces derniers de bien traverser la BHE¹⁷, un inconvénient qui jette un doute sur la durabilité de l’effet obtenu.

Comportement neuropathologique de la SP progressive : six critères ayant une incidence sur les stratégies thérapeutiques

Quand il est question de prédire quels agents sont susceptibles d’inhiber l’activité pathologique de la SP progressive, il est raisonnable de considérer la faculté relative de chacun d’eux à traverser la BHE comme une caractéristique essentielle pour tout médicament ayant le pouvoir d’agir sur le cours de la maladie, mais elle n’est pas la seule. Un article publié récemment sur le comportement neuropathologique de la SP progressive répertorie 6 critères comme autant de facteurs de prédiction d’un effet favorable. Aucun d’eux n’est une preuve de l’efficacité d’un médicament, mais, tout comme la faculté de traverser la BHE, ils sont valables compte tenu du comportement neuropathologique de la SP progressive⁶.

Il ressort de l’établissement des différences entre la SP cyclique et la SP progressive que le processus pathologique accéléré de cette dernière fait écho à l’aggravation de l’invalidité sur les clichés d’imagerie et dans les analyses histochimiques. Comparativement à celle attribuable à la SP cyclique, la perte neuro-axonale imputable à la SP progressive est plus importante par unité de volume lésionnel¹⁸. Les lésions à croissance lente (LCL) semblables à des plaques qui sont typiques de la SP progressive, mais moins prédominantes dans les cas de SP cyclique, s’étendent de façon radiaire dans la substance blanche, ce qui favorise l’atrophie qui est sans doute pour quelque chose dans le dysfonctionnement neurologique. Fait important à noter, on connaît mieux les forces agissantes des LCL, et plusieurs d’entre elles pourraient bien servir de cibles.

Plus précisément, des données probantes indiquent que, dans le cadre du processus neurodégénératif compartimentalisé qui caractérise la SP progressive, le stress oxydatif, le dysfonctionnement mitochondrial et la toxicité ferreuse, qui sont moins bien décryptés dans le cas de la SP cyclique, sont tous d’importants facteurs favorisant les phénotypes de la SP progressive⁶. Bien que presque tous ces facteurs puissent être décelés dès les premiers stades de la maladie, ils jouent un plus grand rôle dans la SP progressive, lorsque les microglies notamment troquent leur rôle réparateur comprenant entre autres la phagocytose des débris de myéline pour une participation à la neurodégénérescence¹⁹.

Compte tenu de ces caractéristiques pathologiques, les agents dirigés contre la SP progressive présenteraient un grand intérêt si, en plus de traverser la BHE, ils inhibaient l’activité lymphocytaire, notamment l’activité cytotoxique des lymphocytes B dans le SNC²⁰, atténuaient la réactivité microgliale^21,22, réduisaient le stress oxydatif grâce à leurs effets antioxydants²³, favorisaient la remyélinisation²⁴ et exerçaient un effet neuroprotecteur⁶.

Certaines de ces cibles, sinon toutes, pourraient aussi avoir de l’importance pour pouvoir agir sur le cours de la SP cyclique, mais on peut soutenir que la plupart d’entre elles, voire toutes, sont nécessaires pour agir contre la SP progressive. Les processus inflammatoires davantage circonscrits dans le parenchyme du SNC, le plus grand pouvoir pathologique du stress oxydatif et de la toxicité ferreuse, la plus forte réactivité microgliale et la perte plus marquée de myéline montrent que l’évolution de la maladie est alimentée par de nombreux phénomènes⁶. Théoriquement parlant, les effets favorables exercés sur ces cibles laissent entrevoir un affaiblissement de ces processus pathologiques, mais ils correspondent également aux caractéristiques des médicaments qui se sont révélés efficaces contre la SP progressive.

La plupart des agents actuellement homologués pour le traitement de la SP cyclique affichent au moins une de ces caractéristiques, mais peu d’entre eux en possèdent 3 ou plus. La cladribine fait exception, puisqu’elle traverse probablement la BHE, réduit le nombre de lymphocytes dans le SNC et inhibe la réactivité des microglies. Cela dit, on a des doutes sur son effet antioxydant. Le fumarate de diméthyle, qui traverse lui aussi la BHE, a aussi été relié à une déplétion lymphocytaire et exerce un effet antioxydant, mais son effet sur la réactivité microgliale reste à préciser  (Tableau 1).

Exception faite du siponimod, qui satisfait les six critères, le fingolimod est le seul agent présentement homologué qui réponde à plus de trois d’entre eux, soit cinq critères. Tout comme le siponimod, le fingolimod est un modulateur sélectif des récepteurs 1 de la S1P, mais sa sélectivité est moins grande, de sorte qu’il bloque aussi l’activité des récepteurs 3, 4 et 5 de la S1P. Le siponimod s’en distingue aussi par ses caractéristiques pharmacocinétiques dans le SNC; par ailleurs, il n’est pas un promédicament. Le lien entre le fingolimod et une éventuelle remyélinisation directe n’est pas clair, les conclusions tirées des études ayant été contradictoires à ce sujet. En outre, aucun essai majeur n’a confirmé que le fingolimod, contrairement au siponimod, pouvait agir sur le cours de la SP progressive. Lors d’une étude de phase III menée chez des patients atteints de SPPP, le fingolimod n’a pas conféré une protection marquée contre l’aggravation de l’invalidité²⁵.

Cibles exploitables pour agir sur le cours de la SP progressive

À ses débuts, la SP est une maladie caractérisée par la régulation positive de médiateurs de l’inflammation, mais une interaction beaucoup plus complexe de divers facteurs se soldant par des lésions au SNC semble intervenir dans les cas de SPPP et la transition de la SP cyclique vers la SPPS. L’inhibition des acteurs classiques de la réaction inflammatoire, tels que les lymphocytes T et les lymphocytes B, est, semble-t-il, importante, quoiqu’insuffisante lorsque la perte neuronale s’aggrave dans les formes progressives de la SP. Comme le portent à croire l’activation des microglies et des macrophages, les lésions neuronales exacerbées par le stress oxydatif et les dépôts de fer, et le dysfonctionnement croissant des mitochondries, un traitement sera efficace dans la mesure où il pourra agir contre plusieurs cibles.

Beaucoup de nouveaux médicaments sont à l’étude. Par exemple, l’acide alpha-lipoïque (AAL), un antioxydant endogène qui traverse aisément la BHE et qui a déjà été mis à l’épreuve dans un essai comparatif ayant porté sur la SPPS, a exercé un effet protecteur contre la perte de volume cérébral et a eu tendance à protéger les sujets contre l’invalidité²⁶. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), qui semblent des médiateurs de l’activité microgliale, ont un effet antioxydant et inhibent l’activité des lymphocytes B. Pendant que certains de ces agents font l’objet de plusieurs essais chez des patients atteints de SP cyclique, des patients atteints de SP progressive sont actuellement recrutés dans des essais de phase III sur le tolébrutinib, le rémibrutinib et le fénébrutinib selon le site Web clinicaltrials.gov. De même, lors des premiers essais réalisés sur la SPPP réalisés avec l’ibudilast, un inhibiteur de phosphodiestérases et médiateur de l’activité microgliale, cet agent a exercé des effets plus encourageants sur le cours de cette maladie que sur celui de la SPPS, ce qui porte à croire que les cibles à privilégier pour ces deux phénotypes de la SP progressive pourraient ne pas être les mêmes²⁷.

Les effets salutaires que laissent entrevoir ces traitements expérimentaux sont encourageants. Au Canada, l’ocrélizumab a été le premier médicament homologué contre la SP progressive en 2018. Il a été suivi du siponimod en 2020. Ces agents servent de tremplin à la recherche de nouvelles stratégies pour contrer les mécanismes pathologiques de la SP progressive. On peut raisonnablement présumer que les effets salutaires les plus importants obtenus en agissant sur le cours de la maladie se seront produits avant que des lésions irréversibles ne se forment dans le SNC. Advenant qu’il devienne possible de s’opposer aux causes sous-jacentes de la SP progressive, un traitement précoce pourrait empêcher la transition de la SP cyclique vers la SPPS ou du moins agir sur les substrats nerveux de l’évolution de la maladie. Des données probantes indiquant que certaines manifestations pathologiques la SPPS sont déjà présentes pendant la SP cyclique, une meilleure compréhension de la SPPS pourrait paver la voie à de nouvelles possibilités de préservation des fonctions neurologiques.

Résumé

L’étude neuropathologique de la SP progressive a permis de répertorier six critères que les agents les plus susceptibles d’inhiber l’évolution de la maladie doivent satisfaire. Le respect de la plupart, voire de tous ces critères, dont la pénétration de la BHE, l’inhibition de l’activité lymphocytaire, l’inhibition de la réactivité microgliale, la réduction du stress oxydatif, la stimulation de la remyélinisation et la neuroprotection, vise à restaurer ou à tout le moins à préserver le fonctionnement du SNC, d’où la prévention de l’invalidité. Non seulement l’efficacité du siponimod, qui répond à ces critères, confirme-t-elle indirectement la validité de ces cibles, mais elle oriente également la recherche d’autres médicaments de fond dirigés contre la SP progressive.

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