Le déficit cognitivo-moteur : son comportement épidémiologique

Avant l’arrivée des traitements antirétroviraux hautement actifs (TAHA), la démence était l’une des complications définissant le syndrome d’immunodéficience acquise (sida) causée par l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), puisque 15 % des patients au moins en étaient atteints au moment de leur décès¹. À cette époque, le risque de démence liée au sida augmentait au fur et à mesure que la fonction immunitaire s’affaiblissait et semblait une conséquence directe de l’absence de maîtrise de l’infection par le VIH². En notre ère post-TAHA, la démence liée au sida a été intégrée aux troubles cognitivo-moteurs associés au VIH, terme générique servant à décrire le spectre de la dégradation des fonctions neurologiques, qui s’étend des perturbations cognitivo-motrices asymptomatiques à la démence liée au sida³. Bien que les TAHA aient considérablement abaissé le risque de démence, l’incidence des troubles cognitivo-moteurs associés au VIH semble rester la même après ajustement en fonction de l’âge, du niveau d’instruction, du sexe, de la race et du nombre de lymphocytes T CD4⁴. Les signes de déficit cognitif progressif observés chez les patients, même chez ceux dont la virémie est bien maîtrisée, portent à croire qu’un processus pathologique intracérébral se poursuit en dépit de l’élimination des signes cliniques de l’infection⁵. Lors d’une étude transversale terminée récemment, les chercheurs ont constaté que, contrairement aux cas de démence qui étaient rares, les troubles cognitivo-moteurs associés au VIH étaient répandus, puisque 52 % des sujets présentaient des perturbations neuropsychologiques plus ou moins marquées⁶. Ils ont notamment objectivé une déficience cognitive asymptomatique chez 33 % des sujets, une déficience cognitive légère, quoique symptomatique, chez 12 % des sujets et une démence chez 2 % des sujets. Pour ce qui est des autres sujets, leur déficit neuropsychologique avait une tout autre cause.

La déficience cognitive s’aggrave au fil du temps, même chez les patients dont l’infection par le VIH est bien maîtrisée, virémie plasmatique à l’appui.

La déficience cognitive s’aggrave au fil du temps, même chez les patients dont l’infection par le VIH est bien maîtrisée, virémie plasmatique à l’appui. Dans le cadre d’une étude ayant servi à observer pendant 27 mois des porteurs du VIH dont la virémie se situait sous le seuil de détection des méthodes de dosage, les chercheurs ont noté que le tiers de ces patients manifestaient une détérioration de leurs fonctions cognitives⁷. Après avoir écarté les causes traitables de cette déficience cognitive, ils en sont venus à la conclusion que l’âge et l’ancienneté de l’infection par le VIH constituaient probablement des facteurs de risque d’une telle détérioration. Or, au cours d’une étude prospective ayant permis de comparer une cohorte de patients âgés de plus de 50 ans à une autre cohorte composée de patients âgés de 20 à 39 ans, les chercheurs ont constaté que l’incidence de la déficience cognitive était deux fois plus élevée dans le groupe de sujets plus âgés (25 % vs 13 %; p = 0,041)⁸. Il est ressorti d’une étude sur les multiples facteurs de risque de déficience cognitive au sein d’une grande cohorte de sujets depuis l’arrivée des TAHA que l’âge avancé au moment de la séroconversion et l’ancienneté de l’infection étaient des facteurs de prédiction indépendants à ce chapitre⁹. Notons que des interactions possibles entre l’âge, la durée de l’infection et des facteurs de risque de troubles cognitifs n’ayant aucun lien avec le VIH, tels que les maladies vasculaires cérébrales, pourraient jouer un rôle important au sein de la population vieillissante des porteurs du VIH¹⁰.

La pathogenèse

Il est probable que le VIH traverse la barrière hématoencéphalique et pénètre dans le SNC au moyen d’un sous-groupe de monocytes infectés qui y créent un réservoir viral capable d’y exercer des effets neurotoxiques quelque temps après la séroconversion.

Le processus physiopathologique à l’origine des troubles cognitivo-moteurs associés au VIH est alimenté par les protéines virales neurotoxiques issues des cellules infectées par le VIH, telles que des astrocytes, des microglies et des macrophages, de même que par des cytokines, des chimiokines et d’autres médiateurs neurotoxiques libérés par les cellules saines du SNC responsables des signaux pro-inflammatoires¹⁵. Il est probable que le VIH traverse la barrière hématoencéphalique et pénètre dans le SNC au moyen d’un sous-groupe de monocytes infectés qui y créent un réservoir viral capable d’y exercer des effets neurotoxiques quelque temps après la séroconversion, possiblement dans un délai très court¹⁶. Dans les années qui suivent l’infection, la propagation du VIH dans le SNC se fait indépendamment de celle observée en périphérie¹⁷. Plusieurs mécanismes sont à l’origine des altérations neuronales et nerveuses telles que les lésions synaptiques et dendritiques, mais le stress oxydatif, qui participe notamment à l’excitotoxicité, est le plus important^18, 19. Les études autopsiques ont surtout mis au jour des infiltrats de cellules mononucléées sous-corticaux, ainsi que des nodules microgliaux, des cellules géantes multinucléées et une gliose²⁰. Chez les patients ayant reçu des TAHA, les infiltrats sont moins nombreux et chez quelques-uns d’entre eux, on note un chevauchement avec certaines caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, telles que des dépôts amyloïdes. Les fonctions cognitives peuvent être stratifiées en fonction d’une série de paramètres, comme la vitesse de traitement de l’information, l’attention, le stockage de la mémoire et l’accès à cette dernière, qui font intervenir divers processus dans différentes zones de l’encéphale²². Comme les types de déficit cognitif observés varient d’une maladie à l’autre, l’utilisation de divers paramètres s’impose pour documenter les différents types d’altérations. Des chercheurs ont constaté qu’avant l’arrivée des TAHA, les troubles cognitifs prenaient souvent la forme d’une diminution de la motricité et d’une réduction de la fluence verbale, tandis que la perte de mémoire et les troubles des fonctions exécutives sont désormais plus répandus chez les patients vieillissants dont la virémie est bien maîtrisée²³. D’autres études sont venues confirmer la nature des déficiences cognitives types observées chez les adultes vieillissants, telles que les problèmes de stockage de la mémoire et de remémoration^23-25, laissant ainsi entendre que le déficit cognitif lié au VIH observé depuis l’apparition des TAHA coïncide avec celui produit par un processus pathologique associé au vieillissement, d’où l’amalgame de leurs effets²⁶. Fait important à noter, les agents antirétroviraux se distinguent fortement les uns des autres, même au sein d’une même classe (par ex., les inhibiteurs de protéase ou les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI]), pour ce qui est de leur pénétration du liquide céphalorachidien (LCR)²⁶. Selon une méthode de classement à trois niveaux de stratification fondée sur plusieurs variables, y compris la concentration de médicament dans le LCR, la majorité des inhibiteurs de protéase pénètrent peu le LCR contrairement à l’indinavir associé au ritonavir, l’amprénavir, le lopinavir et le darunavir, qui eux le pénètrent considérablement^27, 28. Parmi les INTI, le ténofovir et la didanosine ont été les agents qui ont fait preuve de la pénétration la plus faible, tandis que l’abacavir et la zidovudine ont été ceux avec la plus forte. La théorie voulant que la réduction de la charge virale dans le LCR se traduise par une diminution de la production de protéines neurotoxiques, d’où la prévention ou le ralentissement du déficit cognitif, est séduisante, mais elle n’a pas encore été vérifiée dans le cadre d’études prospectives. Les traitements antirétroviraux reposant sur l’administration d’agents réputés pour leur faible pénétration sont associés à des concentrations d’ARN du VIH dans le LCR plus élevées que ceux reconnus pour leur forte pénétration de ce liquide²⁷. Cela dit, peu d’études prospectives ont fait état d’une issue différente de la maladie sur le plan cognitif avec les agents à forte pénétration. Au cours d’un essai de douze semaines, l’abacavir ne s’est pas révélé plus efficace qu’un placebo pour améliorer les fonctions cognitives après son intégration à un traitement d’appoint stable, mais cet essai était relativement court et un seul agent, et non plusieurs, a été ajouté au traitement²⁹. Dans l’ensemble, les données reliant une faible pénétration du LCR à une réplication plus marquée du VIH à l’intérieur de ce liquide justifient la réalisation d’essais cliniques approfondis, menés avec répartition aléatoire des sujets et qui serviront à comparer les répercussions que pourraient avoir sur les fonctions cognitivo-motrices divers traitements antirétroviraux exerçant des effets différents sur le LCR^{27, 30}. La fragilisation liée au VIH est un phénomène qui a été signalé assez récemment et qui pourrait être le reflet d’un vieillissement accéléré des fonctions physiologiques, y compris celles du SNC³¹. Au cours de leur étude comparative menée chez des patients qui entreprenaient un traitement antirétroviral après l’âge de 50 ans, des chercheurs ont constaté que le risque de troubles cardiovasculaires, métaboliques ou neurologiques était plus de six fois plus élevé (p < 0,0001) que celui auquel était exposée une cohorte de patients plus jeunes, et ce, même si la tolérance aux traitements antirétroviraux avait été semblable dans les deux groupes³². Ils en ont déduit qu’un mécanisme indépendant causant l’accélération de la détérioration du SNC pourrait être en cause chez les porteurs du VIH qui avancent en âge.

Le diagnostic et la surveillance

Depuis que les médecins font appel aux TAHA, ils ne considèrent plus forcément les premiers signes discrets de déficit cognitif comme des indices de l’imminence d’une morbidité clinique importante; ils y voient plutôt une chance d’intervenir tôt.

Compte tenu de l’incidence élevée de la déficience cognitive chez les porteurs du VIH, il convient de procéder périodiquement à des tests cognitifs chez tous les patients qui présentent une telle infection. Les mesures effectuées d’emblée, même chez les patients relativement jeunes, permettront de documenter les altérations que pourraient subir les fonctions cognitives par la suite. La première définition de la déficience cognitive imputable au VIH de l’American Academy of Neurology (AAN) remonte à 1991³³. Il n’en demeure pas moins que l’importance des déficits cognitifs observés dans les cas d’infection par ce virus a évolué depuis l’arrivée des TAHA. Avant que la médecine ne parvienne à maîtriser la virémie, l’apparition de la démence chez les porteurs du VIH était souvent le signe d’une détérioration immunologique avancée annonciatrice des stades ultimes de la maladie. Mais depuis que les médecins font appel aux TAHA, ils ne considèrent plus forcément les premiers signes discrets de déficit cognitif comme des indices de l’imminence d’une morbidité clinique importante; ils y voient plutôt une chance d’intervenir tôt. La détérioration des fonctions cognitives peut être difficile à déceler lorsque son évolution est lente. Qui plus est, l’évaluation de la cognition en bonne et due forme peut se révéler chronophage. Par conséquent, il est recommandé de procéder en trois temps. Le premier comporte un dépistage élémentaire, qui se fait en deux ou trois minutes à peine. Cette opération pourrait s’effectuer à l’aide d’un algorithme comme celui qui a été mis au point par Cysique et ses collègues ou en surveillant de près les « signaux d’alarme », comme l’illustre la (Fig. 1) Si l’un ou l’autre est positif, il faut alors demander au patient de revenir une semaine plus tard environ pour une évaluation plus approfondie. Pour cette deuxième étape, il conviendrait d’utiliser l’échelle CogState de démence liée au VIH, ou une autre plus détaillée et des questions ciblées, ce qui devrait exiger une dizaine ou une quinzaine de minutes environ. Advenant que les résultats soient positifs, il faut alors demander au patient de se prêter à une évaluation de la cognition en bonne et due forme une semaine plus tard environ³⁴. Bien que cette surveillance en trois temps puisse se révéler utile pour détecter une détérioration des fonctions cognitives dès ses débuts, il est important d’établir un diagnostic différentiel en s’attardant sur les causes possibles d’une telle détérioration hormis les troubles cognitivo-moteurs associés au VIH. Devraient en faire partie, par exemple, la dépression et autres problèmes psychologiques, les troubles métaboliques, des complications opportunistes, s’il y a lieu, de même que des maladies dégénératives comme la maladie d’Alzheimer ou une altération cognitive d’origine vasculaire, qui sont parfois exacerbées par l’infection par le VIH.

La prise en charge

L’une des questions les plus importantes sur le plan clinique consiste à déterminer si les agents antirétroviraux se distinguent par leur aptitude pour prévenir, faire rétrocéder ou maîtriser les troubles cognitivo-moteurs associés au VIH. Dans la mesure où ces troubles sont une conséquence directe des neurotoxines générées par la réplication virale qui se produit à l’intérieur du SNC, la capacité des traitements antirétroviraux à traverser la barrière hématoencéphalique est probablement le facteur déterminant dans la protection relative conférée par ces derniers. Des chercheurs ont effectué plusieurs études dans le but de quantifier cette pénétration au moyen de diverses techniques, par exemple, en mesurant les concentrations de médicament dans le LCR et en évaluant la suppression du VIH de ce liquide pendant le traitement²⁷. Quand on utilise des agents antirétroviraux qui pénètrent bien dans le LCR, on constate que la virémie y est plus faible que lorsqu’on emploie des agents qui y parviennent moins bien, et ce, même si on obtient une diminution de la charge virale plasmatique du même ordre³⁵. L’analyse de régression multivariée effectuée dans le cadre d’une étude publiée récemment et réalisée chez plus de 2600 patients a permis de faire le rapprochement entre des traitements antirétroviraux ayant une bonne pénétration du LCR et une meilleure fonction cognitivo-motrice³⁶.

Quand on utilise des agents antirétroviraux qui pénètrent bien dans le LCR, on constate que la virémie y est plus faible que lorsqu’on emploie des agents qui y parviennentmoins bien, et ce, même si on obtient une diminution de la charge virale plasmatique du même ordre.

La prise en charge des troubles cognitivo-moteurs associés au VIH est en pleine évolution. Il faudrait avant tout veiller à éliminer le virus du sang et du LCR. Jusqu’à maintenant, les adjuvants ne se sont pas montrés efficaces, exception faite peut-être de la mémantine qui a exercé des bienfaits modestes^{37, 38}. Compte tenu du processus physiopathologique à l’origine du déficit cognitif, la maîtrise de la réplication du VIH à l’intérieur du LCR devient un objectif séduisant à atteindre, du moins en théorie. Des observations viennent appuyer cette démarche, et ce, même chez les sujets dont la charge virale plasmatique se situe sous le seuil de détection des techniques de dosage types, puisque ces méthodes permettent de déceler la réplication du VIH dans le LCR de 10 % de ces sujets³⁹. La proportion de sujets chez lesquels les dosages de l’ARN non répétitif permettent de déceler des concentrations mesurables d’ARN du VIH est encore plus élevée, mais l’usage de ces techniques n’est pas généralisé pour le moment. En plus de l’étude citée précédemment au cours de laquelle un traitement antirétroviral ayant une bonne pénétration du LCR a été relié à une réduction de la charge virale dans ce liquide²⁷, une autre étude a permis, au cours d’une période d’observation médiane de 15 semaines, de faire le rapprochement entre un traitement pénétrant très bien le LCR et une atténuation du déficit cognitif comparativement à un traitement moins efficace à ce chapitre³⁰. Le remplacement des agents antirétroviraux pénétrant mal le LCR (par ex., le ténofovir) par d’autres plus efficaces à ce chapitre (par ex., l’abacavir) est une stratégie séduisante pour les patients présentant un déficit cognitif. Cela dit, pour orienter le traitement, il faudrait vérifier la résistance aux antirétroviraux des patients chez lesquels les techniques de dosage permettent de déceler la présence dans le LCR, mais pas dans le plasma. Dans de tels cas, il vaudrait peut-être mieux ajouter des antirétroviraux ayant une très bonne pénétration au traitement existant plutôt que de s’en servir pour le remplacer. Si le nombre précis d’antirétroviraux à ajouter reste inconnu, il est quand même possible de s’inspirer de la démarche adoptée chez les patients traités par des TAHA dont le VIH s’échappe dans le sang, qui repose sur l’ajout de deux antirétroviraux. La prise en charge optimale des patients aux prises avec des troubles cognitivo-moteurs associés au VIH chez lesquels les techniques de dosage ne permettent plus de déceler la présence du virus dans le plasma ni dans le LCR est inconnue. Il pourrait sembler logique d’adjoindre deux antirétroviraux pénétrant très bien le LCR au traitement existant, mais aucune donnée probante ne vient encore appuyer un tel ajout. Par ailleurs, son aptitude relative pour faire rétrocéder ou pour freiner la détérioration des fonctions cognitives pourrait dépendre du moment choisi pour modifier le traitement, d’une réduction précise de la charge virale dans le LCR ou d’autres facteurs. Des stratégies non pharmacologiques pourraient aussi être utiles pour ralentir la détérioration des fonctions cognitives, indépendamment du processus physiopathologique en cause. L’activité mentale et physique a fait la preuve de ses bienfaits chez les patients indemnes du VIH, tels que ceux qui sont atteints de la maladie d’Alzheimer⁴⁰, et pourrait se justifier dans le traitement des sujets présentant des troubles cognitivo-moteurs associés au VIH. Il ne faudrait pas négliger non plus d’informer les patients au sujet des troubles cognitifs auxquels ils sont exposés et de les inciter à préserver leurs fonctions cognitives.

Conclusion

Les troubles cognitivo-moteurs associés au VIH se sont révélés une complication majeure de l’infection par le VIH depuis le début de l’épidémie. Même si la démence est un facteur de risque associé à une survie médiocre chez les patients atteints d’une forme avancée de l’infection par ce virus, chez les patients dont la virémie plasmatique est bien maîtrisée, la déficience cognitive pourrait être une menace voilée, quoique sérieuse, à leur bien-être à long terme. Force nous est de constater que la proportion de sujets porteurs du VIH qui sont exposés à une déficience cognitive parce que leur infection par ce virus remonte à de nombreuses années ou simplement parce qu’ils avancent en âge, ou les deux, ne cesse d’augmenter dans de nombreux pays, y compris le Canada. À la lumière de ce constat, il est à prévoir que la prise en charge de la déficience cognitivo-motrice dans le cadre des soins prodigués aux porteurs du VIH deviendra de plus en plus exigeante. Si l’incidence et la prévalence des maladies provoquant un déficit cognitivo-moteur, telles que la maladie d’Alzheimer, sont plus élevées chez les personnes âgées, la réplication du VIH dans le LCR semble intensifier ou accélérer ce type de déficit chez les porteurs de ce virus. Résultat : les déficits cognitifs s’observent plus tôt et plus fréquemment chez les porteurs du VIH. Or une plus grande conscientisation à l’égard de ces problèmes pourrait être la première étape vers une meilleure prise en charge de ces patients.

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