Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) sont les agents pharmacologiques recommandés en première intention pour amener les concentrations de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C‑LDL) aux valeurs préconisées dans les lignes directrices. Des analyses réalisées a posteriori au terme d’essais d’envergure auxquels ont participé des patients atteints de DT2 portent à croire que l’excellent rapport entre les bienfaits de ces agents et les risques qu’ils comportent, y compris les répercussions positives sur la mortalité toutes causes confondues, a été à tout le moins aussi favorable chez les sujets atteints de DT2 que chez ceux exempts de cette maladie (Fig. 1)⁵.Bien des lignes directrices d’importance, y compris celles publiées récemment par la Société canadienne de cardiologie (SCC)⁶, stipulent que la présence du DT2 commande que l’on atteigne les valeurs cibles les plus ambitieuses pour le C-LDL. Pourtant, peu de patients qui en sont atteints y parviennent, possiblement en raison de la difficulté d’obtenir des valeurs aussi faibles^{7, 8}.Or les stratégies axées sur l’augmentation de la proportion de patients atteints de DT2 qui réalisent cet objectif ont une grande incidence sur la réduction des risques. Les statines sont efficaces et généralement bien tolérées, mais il faut bien reconnaître que ces agents ne sont pas les seuls outils pharmacologiques qui soient dotés de propriétés hypolipémiantes, notamment lorsque l’on a affaire à des patients atteints de DT2 qui ne réalisent pas leurs objectifs de traitement au moyen de statines uniquement. D’autres agents hypolipémiants, tels que les chélateurs les acides biliaires, les inhibiteurs de l’absorption du cholestérol et les fibrates, sont souvent employés chez les rares patients qui ne tolèrent pas les statines. Or il convient d’envisager l’utilisation de ces agents à titre de traitements adjuvants chez ceux qui ne parviennent pas à atteindre leurs objectifs en prenant des statines seulement ou en utilisant des doses de ces médicaments qu’ils sont capables de tolérer. Le nombre de patients atteints de DT2 qui restent au-dessus des valeurs cibles qui leur sont fixées représente autant d’occasions manquées de réduire l’incidence des accidents cardiovasculaires.

Caractéristiques épidémiologiques des dyslipidémies dans les cas de diabète de type 2

La prévalence du diabète monte en flèche. On estime qu’entre 2010 et 2030, le nombre d’adultes aux prises avec cette maladie dans les pays en voie de développement et dans les pays industrialisés augmentera de 70 % et de 20 %, respectivement⁹.Une fois ajustée en fonction de l’âge et du sexe, la prévalence de cette affection au Canada devrait grimper de 40 %, passant de 6,8 % qu’elle était en 2010 à 9,9 % en 2020 (soit 3,4 millions de Canadiens)! Ces gens seront majoritairement atteints de diabète de type 2 et bon nombre d’entre eux présenteront également des dyslipidémies, soit une triglycéridémie élevée, une faible concentration de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et la présence de lipoparticules LDL petites, denses et athérogènes. Bien que les statines se montrent efficaces chez les patients atteints de diabète de type 2, l’incidence des accidents cardiovasculaires reste élevée chez ces patients, même après un traitement par ces agents. Conséquence de la hausse croissante du taux d’obésité, le diabète est devenu une véritable épidémie dans les pays industrialisés¹⁰.À l’instar de celle des États-Unis¹¹,la population canadienne a vu son taux de diabète croître parallèlement à celui de l’obésité au cours des dernières décennies¹².Selon les estimations de l’Association canadienne du diabète (ACD), 9 millions de Canadiens, soit environ 25 % de la population, seraient maintenant diabétiques ou répondraient aux critères définissant actuellement le prédiabète (Fig.2)²et à peu près 90 % des diabétiques seraient atteints de DT2. Or il est à prévoir que la proportion de la population qui est obèse et qui souffre de diabète ira en croissant¹³, une prédiction qui a d’énormes implications pour la santé publique. Ces tendances permettent en effet d’appréhender une hausse correspondante des infarctus du myocarde (IM), des accidents vasculaires cérébraux et des cas d’insuffisance cardiaque congestive, en plus des autres conséquences d’une dysfonction de l’appareil vasculaire, qui sont en étroite corrélation avec l’obésité et le DT2¹⁴. Les patients atteints de DT2 présentent généralement de nombreux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (MCV), dont les dyslipidémies et l’hypertension. Une prise en charge globale de ces facteurs de risque s’impose donc dans cette population, mais une attention toute particulière doit être apportée aux dyslipidémies. Ce sont les études sur les agents hypolipémiants qui ont fourni certaines des données probantes les plus convaincantes démontrant que les interventions dirigées contre un facteur de risque modifiable permettent de réduire le risque d’accident cardiovasculaire et d’AVC. Ces bienfaits sont surtout ressortis d’analyses ponctuelles effectuées à partir des données recueillies chez les patients atteints de DT2 ayant participé aux grands essais sur les statines et leur constance d’un essai à l’autre vient corroborer les recommandations actuelles, y compris celles formulées par la Société canadienne de cardiologie (SCC)¹⁵.

Dyslipidémies et diabète

L’atteinte des valeurs cibles recommandées dans les lignes directrices pour les concentrations de C-LDL doit être en tête de liste des priorités pour réduire le risque cardiovasculaire. Or chez les patients atteints de DT2, les concentrations moyennes de C-LDL ne sont pas plus élevées que celles mesurées chez les personnes indemnes de cette affection¹⁶.Cependant, tout indique que le C-LDL est plus athérogène dans les cas de DT2 parce que les lipoparticules sont plus petites et plus denses¹⁷.Il convient de noter qu’au chapitre des dyslipidémies, le DT2 se caractérise bien plus par de l’hypertriglycéridémie et la faiblesse des taux de C-HDL, mais l’intérêt que pourrait présenter leur traitement est beaucoup moins bien établi que celui de la réduction des concentrations de C-LDL. Cela ne diminue en rien l’utilité d’atténuer l’hypertriglycéridémie, puisqu’elle est susceptible de favoriser le pouvoir athérogène des lipoparticules LDL¹⁸, ni celle de rehausser les concentrations de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C‑HDL), qui ont tendance à être inversement proportionnelles à la triglycéridémie plasmatique,¹⁹,mais l’obtention des valeurs fixées pour les concentrations de C-LDL n’en demeure pas moins prioritaire compte tenu des données probantes solides démontrant qu’elle permet de raréfier les accidents cardiovasculaires. Les bienfaits obtenus en abaissant les concentrations de C-LDL chez les patients aux prises avec un DT2, même dans les cas où les valeurs mesurées au départ ne justifieraient pas forcément un traitement hypolipémiant compte tenu de l’absence de facteurs de risque cardiovasculaires, peuvent être déduits des grandes études internationales auxquelles ont participé des sujets diabétiques, ainsi que des études de moindre envergure réservées à ce type de patients^{20, 21}. Dans le cadre de l’étude intitulée Treating to New Targets (TNT) par exemple, les bienfaits relatifs obtenus au terme de traitements hypolipémiants plus musclés chez les 1501 participants atteints de DT2 ont en substance été les mêmes que ceux que les 8500 sujets qui étaient indemnes de cette maladie en ont retirés (Fig. 3)²².Il a été plus difficile de démontrer les bienfaits cardiovasculaires consécutifs à la hausse des concentrations de C-HDL ou à l’atténuation de l’hypertriglycéridémie chez les patients souffrant de DT2 en raison de l’absence de médicaments permettant d’agir sur ces paramètres avec une efficacité comparable à celle dont font preuve les statines pour réduire les concentrations de C-LDL. Cela dit, il est permis d’envisager d’avoir recours à des stratégies visant à abaisser la triglycéridémie et à augmenter les concentrations de C-HDL en s’appuyant sur la forte relation inverse observée entre ces dernières et l’incidence des accidents cardiovasculaires qui est ressortie des études épidémiologiques²³.Certaines des propriétés mécanistiques du C-HDL, y compris son effet favorable sur le captage du glucose par le squelette, ont également été mentionnées parmi les arguments permettant de prédire l’effet positif que pourrait avoir la correction de ce facteur de risque chez les patients atteints de DT2¹⁹.En outre, la somme considérable de données épidémiologiques établissant l’hypertriglycéridémie comme facteur de risque cardiovasculaire²⁴porte également à croire que cette dyslipidémie devrait être traitée au même titre que le C-LDL²⁵.

Comportements liés à la santé et alimentation

La meilleure stratégie à appliquer en première intention pour affaiblir la menace que constitue le DT2 et réduire le risque d’accident cardiovasculaire auquel cette maladie expose les personnes qui en sont victimes repose sur la prévention de l’obésité, qui est un des principaux facteurs incriminés dans la hausse de l’incidence du DT2 au Canada et ailleurs dans le monde²⁶.Des essais comparatifs ont révélé que la correction des habitudes de vie, notamment la perte de poids, permet d’éviter ou de retarder l’apparition du DT2²⁶.Cela dit, le peu de changement observé dans le cadre d’un suivi soutenu témoigne de la difficulté qu’ont beaucoup de personnes à corriger leurs habitudes de vie durablement²⁷.Une série d’études ayant servi à évaluer l’effet de la chirurgie bariatrique sur le DT2 a permis de constater de façon éclatante que la perte de poids pouvait faire rétrocéder cette maladie²⁸. Nombreux sont les patients atteints de DT2 qui ne parviennent pas à corriger leurs habitudes de vie suffisamment pour faire rétrocéder leur maladie ou réaliser leurs objectifs pour ce qui est de leur lipidémie et de leurs autres facteurs de risque traitables. Il n’en demeure pas moins que la perte pondérale, l’augmentation de l’activité physique et une alimentation plus saine doivent rester la pierre angulaire de toute stratégie thérapeutique, même si le recours à des agents pharmacologiques s’impose. Ces changements pourraient en effet faire en sorte que les patients aient moins besoin de ces agents et en retirent indirectement d’autres bienfaits pour leur santé, par exemple une meilleure santé vasculaire consécutivement à la correction d’autres phénomènes pathologiques apparentés, quoiqu’indépendants, tels que l’hypertension²⁹.

Objectifs des traitements hypolipémiants chez les patients diabétiques

Plusieurs organismes, dont la Société canadienne de cardiologie (SCC) et l’Association canadienne du diabète (ACD), ont établi des objectifs pour les traitements hypolipémiants^{15, 30}à l’instar d’associations professionnelles états-uniennes et européennes^31,32.Leurs recommandations varient, mais les différences sont minimes. Selon les lignes directrices de 2009 de la SCC, le diabète place les hommes de plus de 45 ans et les femmes de plus de 50 ans dans la catégorie des personnes très vulnérables. Les personnes diabétiques plus jeunes peuvent aussi se classer dans cette catégorie si elles présentent d’autres facteurs de risque. Chez les patients très vulnérables, il faut viser une concentration de C-LDL inférieure à 2 mmol/L ou une réduction de 50 % de la valeur enregistrée au départ. Les anomalies concernant les autres sous-fractions lipidiques sont considérées comme des cibles secondaires. Comme le cholestérol total (CT) entre en ligne de compte pour ce qui est du C-HDL, l’objectif fixé est un rapport CT:C-HDL inférieur à 4,0. L’ACD a également pointé du doigt le C-LDL comme cible principale, mais les lignes directrices que cet organisme a publiées en 2008 recommandent expressément la détermination et la surveillance des concentrations de C-LDL, de la triglycéridémie et du cholestérol total. Tout comme la SCC, l’ACD recommande un rapport CT:C-HDL inférieur à 4,0, mais va plus loin en recommandant que les patients dont la triglycéridémie dépasse les 10,0 mmol/L soient traités. L’ACD considère le dosage de l’ApoB plasmatique comme optionnel, mais établit tout de même la valeur à rechercher à 0,9 g/L. Aussi bien la SCC que l’ACD recommandent que les statines soient associées à d’autres agents hypolipémiants dans les cas où elles ne permettent pas à elles seules d’atteindre les valeurs cibles. Hormis les statines, les agents hypolipémiants mentionnés par la SCC sont les chélateurs des acides biliaires, les fibrates et la niacine.

La nécessité de sortir du cadre des statines

Les bienfaits exercés par les statines dans les cas de diabète sont essentiellement attribuables à leur aptitude pour abaisser les concentrations de C-LDL, ce qui a maintes fois été relié à une raréfaction des accidents cardiovasculaires et des AVC chez les patients aux prises avec un DT2, qu’elles soient administrées en prévention primaire ou secondaire^33-35. Un fort pourcentage de patients aura toutefois besoin d’agents hypolipémiants supplémentaires pour amener leur concentration de C-LDL de départ sous les 2,0 mmol/L ou pour la réduire de 50 %. Lors d’une enquête représentative effectuée auprès de près de 10 000 patients de 9 pays, seulement les deux tiers des sujets très vulnérables, y compris ceux qui étaient atteints de DT2, avaient réussi à atteindre leur concentration cible de C-LDL³⁶. L’ajout d’un deuxième agent qui s’inscrirait dans la prise en charge de la lipidémie des patients atteints de DT2 pourrait non seulement augmenter la proportion de patients dont les concentrations de C-LDL parviendraient à la valeur recherchée, mais pourrait aussi, dans certains cas, corriger d’autres dyslipidémies que les statines utilisées en monothérapie ne permettent pas de traiter aussi bien. Des données probantes révèlent par ailleurs que certains agents hypolipémiants pourraient entraîner une légère amélioration de la biotransformation du glucose, ce qui pourrait bien favoriser la réduction du risque par effet synergique. En outre, les stratégies axées sur les associations médicamenteuses permettent l’utilisation de doses réduites de statines, d’où la raréfaction des effets indésirables tels que la myopathie et l’hépatotoxicité. Les lignes directrices de la SCC de 2009, à l’instar d’autres lignes directrices d’importance, préconisent l’emploi de chélateurs des acides biliaires, d’inhibiteurs de l’absorption du cholestérol, de fibrates et de niacine comme hypolipémiants de rechange ou comme agents adjuvants. Or la niacine s’est particulièrement montrée d’un grand secours pour rehausser les concentrations de C-HDL, mais toutes les tentatives pour établir un lien entre cette activité et une raréfaction des accidents cardiovasculaire ont échoué jusqu’à présent³⁷. Par ailleurs, les bouffées vasomotrices que provoque cet agent, même si elles sont moins fréquentes avec les préparations à libération prolongée, sont difficilement tolérables³⁸.Les fibrates sont particulièrement efficaces pour abaisser la triglycéridémie, et le gemfibrozil notamment a été relié à une réduction des accidents cardiovasculaires au cours de l’étude intitulée Helsinki Heart Study³⁹.Les lignes directrices de 2009 de la SCC déconseillent toutefois d’utiliser du gemfibrozil comme traitement adjuvant aux statines en raison du risque accru de rhabdomyolyse¹⁵. Lorsqu’il est question de la réduction des concentrations de C-LDL, qu’il convient de placer en tête de liste des priorités dans la prévention des accidents cardiovasculaires que ce soit chez les patients atteints de DT2 ou chez les autres patients présentant des facteurs de risque confirmés, les chélateurs des acides biliaires et les inhibiteurs de l’absorption du cholestérol sont les agents les plus attrayants à adjoindre aux statines. Bien que ces agents, notamment les chélateurs des acides biliaires, soient peu efficaces contre l’hypertriglycéridémie et pour rehausser les concentrations de C-HDL, ils permettent d’obtenir une réduction supplémentaire de 20 % des concentrations de C-LDL lorsqu’ils sont utilisés en concomitance avec une statine⁴⁰.Si aucun essai comparatif n’a permis d’établir un parallèle entre l’ézétimibe utilisé en monothérapie, le seul inhibiteur de l’absorption du cholestérol qui soit homologué jusqu’à présent, et une réduction significative des accidents cardiovasculaires (l’étude SHARP a donné des résultats positifs), les chélateurs des acides biliaires ont en revanche été les premiers agents, tous types confondus, qui aient été reliés à une telle diminution⁴¹.Bien que l’étude ayant permis cette observation n’ait pas été menée chez des patients atteints de DT2, il est à prévoir que le mode d’action de ces agents, c’est-à-dire la réduction des concentrations de C-LDL, puisse s’appliquer à tous les groupes de patients très exposés aux accidents cardiovasculaires. Deux chélateurs des acides biliaires de première génération, la cholestyramine et le colestipol, ont été associés à des effets indésirables de nature digestive importants. Or ils ont été largement supplantés par le colésévélam, un nouveau venu dans cette classe de médicaments, qui est doté d’une plus grande activité et d’une meilleure tolérabilité^42‑44.Fait plus important en regard de la prise en charge du risque chez les patients atteints de DT2, le colésévélam exercerait des effets favorables sur la biotransformation du glucose⁴⁵.L’analyse des données regroupées de trois essais comparatifs menés avec placebo a permis de faire le rapprochement entre l’utilisation du colésévélam et une réduction de 16,5 % des concentrations de C-LDL (p < 0,001), une diminution de 7,4 % du taux d’ApoB (p < 0,001), une baisse de 0,5 % du taux d’HbA_1c (p < 0,001) et une réduction de 10 % de la glycémie à jeun (p < 0,001) (Tableau 1)⁴⁶.Cet effet sur le glucose a amené les chercheurs à conclure que le colésévélam pourrait être un agent hypolipémiant adjuvant particulièrement intéressant chez les patients diabétiques qui ne parviennent pas à réaliser leurs objectifs thérapeutiques avec des statines seulement⁴⁸, d’autant plus qu’il est maintenant offert sous forme de comprimés qui permettent de régler les problèmes de goût et d’éviter d’avoir à reconstituer de la préparation en poudre⁴⁷.

Résumé

La plupart des personnes diabétiques sont très exposées aux maladies cardiovasculaires. Il faut donc mettre sur pied des interventions multifactorielles pour protéger leur appareil vasculaire et réduire le risque de maladies et d’accidents cardiovasculaires. Les statines sont les agents utilisés en première intention pour abaisser les concentrations de C-LDL, mais il est souvent nécessaire de leur adjoindre d’autres agents pour que les patients réussissent à atteindre les valeurs visées pour ce paramètre. Les inhibiteurs de l’absorption du cholestérol et les chélateurs des acides biliaires sont des agents efficaces en deuxième intention pour diminuer les concentrations de C-LDL. Le diagnostic de DT2 sous-entend un risque élevé d’accidents cardiovasculaires. L’intérêt que présente la baisse de la lipidémie pour réduire ce risque et partant, la mortalité d’origine cardiovasculaire dans cette population, est bien établi. Maintes études ont démontré qu’il est difficile pour ces patients très vulnérables d’atteindre les valeurs cibles ambitieuses prônées dans les lignes directrices pour le C-LDL au moyen de statines uniquement. Les agents adjuvants en général peuvent accroître la proportion de patients qui réussissent à atteindre ces objectifs, tandis que certains d’entre eux pourraient être utiles pour corriger d’autres dyslipidémies comportant un risque d’ordre cardiovasculaire. Les inhibiteurs de l’absorption du cholestérol et les chélateurs des acides biliaires sont d’un grand secours pour aider les patients atteints de DT2 à atteindre leurs ambitieux objectifs thérapeutiques, mais les données probantes confirmant que les chélateurs des acides biliaires peuvent exercer un effet favorable sur la biotransformation du glucose rendent ces derniers particulièrement intéressants dans un tel contexte. Cela étant dit, tous les traitements pharmacologiques doivent suivre et non précéder la correction des habitudes de vie visant à prendre à bras-le-corps les nombreux autres facteurs de risque concomitants qui se voient ordinairement chez les patients atteints de DT2, dont l’obésité et l’hypertension.

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