Contexte

Selon l’hypothèse lipidique, il est possible de traiter les médiatrices fondamentales de l’athérosclérose que sont les concentrations sanguines de C-LDL élevées. On ne compte plus les données probantes qui soutiennent cette hypothèse. Beaucoup de ces données sont issues d’essais multicentriques menés sur les statines. Ces derniers ont établi à maintes reprises un lien entre des réductions marquées des concentrations de C-LDL et une raréfaction importante des incidents cardiovasculaires. Dans leur méta-analyse de 14 essais réunissant les données recueillies chez environ 90 000 sujets répartis aléatoirement, les chercheurs de la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT) ont constaté que chaque réduction de 1 mmol/L de la concentration de C-LDL s’accompagnait d’une baisse du risque cardiovasculaire de 23 % (Fig. 1) ³.

Une méta-analyse ayant porté sur 5 essais reposant sur des diètes, 3 essais sur des chélateurs des acides biliaires, 1 essai sur une intervention chirurgicale et 10 essais sur des statines a révélé que la baisse du risque cardiovasculaire était systématiquement proportionnelle à la réduction des concentrations de C-LDL, peu importe la méthode employée pour y parvenir.

Programmes d’essais cliniques

Si les lignes directrices canadiennes préconisent l’utilisation des statines comme médicaments de première intention, c’est en raison de l’énorme poids des données probantes témoignant des effets positifs obtenus en réduisant les concentrations de C-LDL lors des essais sur les agents de cette classe⁴. Ce choix est logique compte tenu de l’efficacité et du bilan de tolérabilité favorable des statines, mais plusieurs études sont venues réfuter les assertions voulant que ces effets positifs soient exclusifs à ces agents. Par exemple, une méta-analyse ayant porté sur 5 essais reposant sur des diètes, 3 essais sur des chélateurs des acides biliaires, 1 essai sur une intervention chirurgicale (dérivation iléale partielle) et 10 essais sur des statines a révélé que la baisse du risque cardiovasculaire était systématiquement proportionnelle à la réduction des concentrations de C‑LDL, peu importe la méthode employée pour y parvenir². Le principe voulant que plus le taux de C-LDL est faible, mieux c’est pour abaisser le risque cardiovasculaire s’appuie sur une succession d’essais cliniques ayant tous démontré qu’il est préférable que les concentrations de C-LDL soient basses plutôt qu’élevées. Lors des premiers essais, il n’était pas rare que les concentrations de C-LDL préthérapeutiques soient relativement élevées, surtout au vu des normes actuelles. Pendant l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) par exemple, la concentration moyenne de C-LDL au moment du recrutement avoisinait les 5,0 mmol/L⁵. Si cette étude a permis de faire le rapprochement entre une réduction des concentrations de C-LDL frôlant les 40 % comparativement au placebo et une baisse de 34 % des incidents cardiovasculaires, il n’empêche que les sujets recrutés dans des études ultérieures, comme les études PROVE-IT et TNT (Treating to New Targets)^6,7, avaient des concentrations de C-LDL bien inférieures au moment de leur admission et ont pourtant bénéficié pendant le traitement de baisses conséquentes du risque cardiovasculaire, qui étaient proportionnelles aux réductions relatives des concentrations de C-LDL. Bien que les essais menés sur des agents autres que les statines soient moins nombreux, le principe voulant que plus le taux de C-LDL est faible, mieux c’est a été confirmé de façon relativement constante, sauf quelques rares exceptions, telles que l’étude HPS2-THRIVE, au cours de laquelle aucun parallèle n’a pu être établi entre la niacine et une réduction du risque cardiovasculaire⁸. L’essai IMPROVE-IT, le seul essai n’ayant pas porté sur une statine qui ait jamais été effectué sur un aussi grand effectif de sujets, a pris fin récemment⁹. L’ézétimibe y a été comparé à un placebo chez 18 144 patients extrêmement vulnérables (recrutés dans les 10 jours ayant suivi leur hospitalisation pour cause d’un syndrome coronarien aigu) prenant de la simvastatine. Comparativement à la simvastatine employée seule, l’utilisation d’ézétimibe comme traitement d’appoint a permis d’obtenir une réduction supplémentaire de 22 % des concentrations de C-LDL qui, après une période de suivi médiane de 6 ans, a été reliée à une baisse de 6,4 % (p = 0,016) du risque rattaché à un critère d’évaluation composé (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde [IM] non mortel, hospitalisation motivée par un angor instable, intervention de revascularisation et AVC non mortel). Les données recueillies pendant l’essai IMPROVE-IT ont confirmé que la réduction des concentrations de C-LDL avec d’autres agents hormis les statines entraîne des baisses du risque cardiovasculaire significatives sur le plan statistique. Même si la baisse du risque a été légèrement inférieure à celle attendue au vu de la réduction des concentrations de C-LDL compte tenu de ce qui avait été observé pendant les autres essais, les concentrations de C-LDL enregistrées à la fin ont été les plus basses jamais obtenues dans le groupe de comparaison d’une étude multicentrique. Au terme de l’étude, la médiane de la concentration moyenne de C-LDL pondérée en fonction du temps enregistrée dans le groupe traité par la simvastatine et l’ézétimibe se chiffrait à 1,4 mmol/L. Dans le groupe de comparaison, la concentration moyenne était de 1,8 mmol/L. Ces deux résultats sont conformes, voire inférieurs, à la valeur préconisée dans les lignes directrices canadiennes pour les patients très vulnérables soit 2,0 mmol/L ou moins⁴. Ces données laissent entrevoir la possibilité d’abaisser les concentrations de C-LDL sous le seuil actuellement préconisé dans les lignes directrices afin de protéger encore plus les patients contre les incidents cardiovasculaires, notamment ceux qui y sont extrêmement exposés et qui ont été recrutés dans l’essai IMPROVE-IT. Les valeurs cibles fixées dans les lignes directrices factuelles canadiennes s’approchent des réductions maximales des concentrations de C-LDL actuellement atteignables avec les traitements hypolipémiants offerts sur le marché. Reste à savoir s’il est possible d’abaisser encore plus les concentrations de C-LDL et partant, d’obtenir une réduction du risque cardiovasculaire encore plus prononcée. L’essai IMPROVE-IT a révélé que des concentrations de 1,4 mmol/L permettent d’obtenir une protection contre le risque relatif comparativement à des concentrations plus élevées de C-LDL. Or il demeure que des analyses provisoires réalisées à partir des données issues de plusieurs études portent à croire qu’il est possible de tirer des bienfaits de concentrations encore plus basses. Par exemple, des concentrations de C-LDL inférieures à 1,55 mmol/L ont été objectivées chez 45 % des quelque 2000 patients répartis aléatoirement dans le groupe expérimental de l’essai PROVE-IT, le premier essai visant à démontrer l’avantage des statines à intensité élevée sur les statines à intensité plus modérée⁶. Après stratification de ces patients en quartiles dans le cadre de leur analyse effectuée a posteriori et qu’ils ont publiée par la suite, les chercheurs ont noté une raréfaction de plus en plus marquée des incidents cardiovasculaires avec chaque baisse supplémentaire de 0,5 mmol/L une fois franchi le seuil de 2,0 mmol/L (Fig. 2)¹⁰. Lorsque les concentrations de C-LDL devenaient très basses, ils n’ont décelé aucun signe alarmant concernant plusieurs effets indésirables, comme ceux touchant les fonctions hépatique ou musculaire. Dans la même veine, les chercheurs de l’étude TNT, qui avaient établi un parallèle entre des concentrations moyennes de C-LDL de 2,0 mmol/L et une baisse importante du risque cardiovasculaire par rapport à une concentration moyenne de 2,6 mmol/L dans le groupe de comparaison⁷, ont fait état des données recueillies chez 6107 patients ayant atteint des concentrations de C-LDL inférieures à 1,5 mmol/L. Après stratification, une analyse réalisée a posteriori a encore une fois fait ressortir une tendance vers un effet favorable sur la mortalité chez les sujets ayant une concentration de C-LDL inférieure à 1,0 mmol/L comparativement à ceux chez lesquels elle se situait entre 1,0 mmol/L et 2,0 mmol/L exclusivement¹¹. Au cours de l’essai JUPITER, 17 802 sujets apparemment sains ont été répartis aléatoirement de manière à recevoir une statine à intensité élevée ou un placebo¹². Une étude menée a posteriori a servi à comparer la réduction du risque chez les 4 000 sujets traités par ce type de statine, dont la concentration avait chuté sous 1,3 mmol/L à celle enregistrée au terme du traitement chez les 4154 sujets ayant aussi pris une telle statine, mais dont la concentration de C-LDL dépassait 1,3 mmol/L¹³. Dans un cas comme dans l’autre, les chercheurs ont observé une baisse notable du risque comparativement aux témoins, même s’il s’agissait d’un effectif de sujets modérément exposés aux incidents cardiovasculaires. Cela dit, les concentrations plus faibles de C-LDL ont été reliées à une réduction supplémentaire du risque comparativement aux concentrations plus élevées (Fig. 3). Dans leur analyse des effets indésirables, les auteurs n’ont mis au jour aucune différence dans l’incidence des effets indésirables musculaires ni des cas de cancer, de diabète ou de maladies neuropsychiatriques.

Selon toutes ces données, plus la concentration est basse, mieux c’est. La concentration à laquelle on n’obtient plus de protection supplémentaire reste toutefois inconnue.

Toutes ces données mettent en évidence que plus la concentration est basse, mieux c’est. La concentration à laquelle on n’obtient plus de protection supplémentaire reste toutefois inconnue. À la lumière des données probantes issues d’études expérimentales et épidémiologiques menées dans des populations ayant une alimentation faible en matières grasses, tels que les sociétés de chasseurs-cueilleurs, les chercheurs ont émis l’hypothèse que la concentration physiologique appropriée de C-LDL chez les humains se situerait entre 1,3 et 1,8 mmol/L¹⁴. Cependant, ces valeurs ne conviennent peut-être pas aux patients qui sont déjà atteints d’athérosclérose, ce que laisse entrevoir le continuum de bienfaits retirés des concentrations très basses enregistrées dans les analyses menées a posteriori mentionnées précédemment. Bien que certaines études publiées aient fait état d’un lien entre des concentrations très faibles de C-LDL et une hausse du risque d’effets indésirables très variés tels que le cancer¹⁵, le suicide¹⁶et les hémorragies intracrâniennes¹⁷, ces observations ne sont pas ressorties systématiquement des divers ensembles de données, y compris celles tirées des analyses des études PROVE-IT, TNT et JUPITER sous l’angle de l’innocuité. Les données colligées récemment sur les inhibiteurs de la PCSK9 viennent confirmer que les concentrations très faibles de C-LDL sont sûres et efficaces pour protéger les patients contre le risque cardiovasculaire. Lors de l’étude ODYSSEY Long-Term, 2341 patients très vulnérables ont été répartis aléatoirement de manière à recevoir de l’alirocumab, un inhibiteur de la PCSK9, ou un placebo en plus de la dose de statine la plus forte qu’ils puissent tolérer. Au terme des 24 semaines de l’étude, les chercheurs ont constaté que l’alirocumab avait permis d’obtenir une diminution supplémentaire de 62 % des concentrations de C-LDL comparativement à la monothérapie reposant sur l’administration des doses maximales de statine (Fig. 4)¹⁸. Il faudra attendre que plus de temps se soit écoulé pour pouvoir évaluer la protection relative conférée contre les incidents cardiovasculaires, mais les chercheurs ont rapporté qu’une tendance favorable se dessinait à ce chapitre au bout de 78 semaines. Les réductions marquées des concentrations de C-LDL qu’il est possible d’obtenir avec les inhibiteurs de la PCSK9 sont une nouvelle occasion de sonder davantage les limites de l’hypothèse voulant que plus les concentrations sont basses, mieux c’est. La concentration moyenne de C-LDL rapportée pendant l’étude ODYSSEY Long-Term se chiffrait à 1,1 mmol/L après 24 semaines de traitement. Or 38 % des 1550 patients recevant ce traitement ont atteint un concentration de C-LDL inférieure à 0,65 mmol/L, la moitié d’entre eux ayant même obtenu une concentration de moins de 0,4 mmol/L. Selon les instigateurs d’une analyse d’innocuité approfondie présentée dans le cadre de la réunion annuelle de l’American College of Cardiology (ACC) de 2015, il s’agissant de l’une des plus vastes évaluations de patients présentant d’aussi faibles concentrations de C-LDL d’origine médicamenteuse¹⁹. Ces chercheurs n’ont relevé aucun déséquilibre d’importance en matière de troubles musculo-squelettiques, neurologiques ou digestifs. Ils ont donc pu affirmer n’avoir décelé aucun signe particulièrement alarmant du côté de l’innocuité. Cela dit, l’innocuité à plus long terme de concentrations aussi basses de C-LDL reste à confirmer. Lors des essais ouverts OSLER 1 et OSLER 2 sur l’évolocumab, un inhibiteur de la PCSK9, les concentrations de C-LDL ont diminué de 61 % par rapport à celles mesurées avant le traitement et ont atteint une valeur médiane de 1,25 mmol/L pendant le traitement²⁰. Dans ce cas-ci également, les chercheurs ont décelé une tendance favorable vers une réduction du risque d’accidents cardiovasculaires majeurs proportionnelle aux baisses des concentrations de C-LDL enregistrées avec l’inhibiteur de la PCSK9 comparativement au placebo, en plus de constater que les données sur l’innocuité restaient rassurantes. Dans le cadre de cette étude, 37,1 % des patients ont obtenu une concentration de C-LDL inférieure à 0,65 mmol/L. Dans ce sous-groupe de sujets, le taux d’effets indésirables et la nature de ces derniers se comparaient à ceux des sujets dont les concentrations de C-LDL étaient plus élevées. Ces études ont porté sur un nombre suffisamment important de sujets pour permettre la réalisation d’analyses plus approfondies de la théorie voulant que plus la concentration de C-LDL est basse, mieux c’est, une fois que la période de suivi à long terme sera terminée et que les incidents cardiovasculaires auront été évalués. Comme ce fut le cas avec les analyses effectuées a posteriori sur les données issues des études PROVE-IT, TNT et JUPITER, l’observation le cas échéant de taux d’incidents cardiovasculaires plus bas reliés à des strates de concentrations de C-LDL plus faibles ne prouvera pas cette théorie. Elle constituera plutôt une nouvelle étape du processus visant à définir les concentrations cibles optimales pour les patients très vulnérables. Il faudra mener de nouveaux essais pour confirmer les bienfaits encore plus marqués des concentrations extrêmement basses de C-LDL que les inhibiteurs de la PCSK9 rendent désormais possibles et pour évaluer leur innocuité relative. De tels essais d’envergure sont en cours de réalisation avec plusieurs inhibiteurs de la PCSK9 chez des patients très vulnérables.

Résumé

Les réductions encore plus prononcées des concentrations de C-LDL objectivées pendant les essais cliniques ont pratiquement toutes été reliées à des baisses du risque d’incidents cardiovasculaires chez les patients qui y sont fortement exposés. Les lignes directrices actuelles, qui sont fondées sur ces essais, préconisent certaines valeurs cibles, mais ne précisent pas quelle est la concentration optimale de C-LDL qu’il faut atteindre pour profiter d’une diminution maximale du risque d’incidents cardiovasculaires. L’obtention de concentrations de C-LDL très basses demeure un objectif irréaliste chez la plupart des patients très vulnérables malgré l’utilisation de statines à intensité élevée, mais une nouvelle génération d’agents pharmacologiques dotés d’une plus grande efficacité à l’égard du C-LDL pourrait être notre chance d’enfin découvrir la concentration offrant une protection optimale et sûre.

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