Données de l’essai ODYSSEY COMBO II

« Pendant les 2 années de suivi, les baisses des concentrations de C-LDL se sont maintenues chez ces patients très vulnérables ayant reçu un traitement adapté en fonction de l’ampleur de la baisse obtenue. Le C-LDL est bien maîtrisé tant et aussi longtemps que les patients poursuivent leur traitement », a déclaré le D^r Mahfouz El Shahawy, du Centre de médecine cardiovasculaire de Sarasota, en Floride. Son affirmation s’appuie sur les données de l’essai ODYSSEY COMBO II, qu’il a présentées lors de la réunion de la NLA de cette année. D’autres études de phase  III ayant porté sur l’alirocumab, un inhibiteur de la PCSK9, telles que l’étude ODYSSEY LONG TERM, avaient donné des résultats similaires.

« Tant et aussi longtemps que les patients suivaient leur traitement [par l’alirocumab], leur taux de C-LDL était bien maîtrisé. »

Étaient admissibles à l’essai ODYSSEY COMBO II les patients atteints d’hypercholestérolémie non maîtrisée malgré la prise de statines à la dose maximale tolérée et d’une coronaropathie confirmée ou présentant un risque équivalent à celui d’une coronaropathie (p. ex., une néphropathie chronique modérée, un diabète assorti d’au moins 2 autres facteurs de risque, une artériopathie périphérique ou des antécédents d’accident ischémique cérébral). Les patients admissibles ont été répartis aléatoirement selon un rapport 2:1 de façon à recevoir toutes les 2 semaines soit de l’alirocumab par voie sous-cutanée (s.-c.) et un placebo à prise orale, soit de l’ézétimibe à prise orale et un placebo par injection. Tous les patients pouvaient continuer à prendre leur statine à la dose maximale qu’ils étaient capables de supporter ou les autres agents hypolipémiants qu’ils utilisaient au moment de leur admission à l’essai. La dose initiale d’alirocumab s’élevait à 75 mg, mais il était permis de la porter à 150 mg à la 12^e semaine. Seulement 18,4 % des patients sont passé à la dose supérieure. Aucune variation au fil du temps de l’efficacité hypolipémiante ou de l’innocuité de l’alirocumab susceptible d’avoir une portée clinique n’est ressortie de l’analyse finale des 104 semaines de l’essai ODYSSEY COMBO II présentée par le D^r El Shahawy. Pour ce qui est des réductions des concentrations de C-LDL pendant le traitement, l’avantage qu’avait montré l’alirocumab sur l’ézétimibe chez ces patients très vulnérables était resté essentiellement le même à la 104^e semaine (-32 %) qu’à la 24^e semaine (30,5 %) ou qu’à 1 an (32,4 %) (Fig. 1). Comparativement à l’ézétimibe, l’alirocumab, un inhibiteur de la PCSK9, a également permis d’obtenir une réduction relative de 25 % environ des concentrations d’Apo B, de Lp(a) et de cholestérol non HDL (cholestérol des lipoprotéines de haute densité), ainsi qu’une augmentation des concentrations de C-HDL de 9 % environ à tous les intervalles de mesure.

Signaux d’alarme du côté de l’innocuité

L’innocuité de l’alirocumab, qui était bien toléré à 24 semaines et à 1 an, n’a soulevé aucune préoccupation pendant cette période de suivi prolongée, ce dont a témoigné l’analyse d’un large éventail d’effets indésirables d’intérêt, notamment, les problèmes ophtalmiques, les troubles hépatiques, les troubles neurocognitifs et les réactions allergiques. En outre, aucune différence notable n’a été mise au jour lors d’une analyse réalisée a posteriori pour comparer l’incidence des effets indésirables survenus pendant le traitement entre le début de l’essai et la 56^e semaine d’une part et celle enregistrée entre la 56^e et la 112^e semaine, d’autre part. « Jusqu’à la 56^e semaine, les réactions au point d’injection étaient légèrement plus répandues chez les patients traités par l’alirocumab que chez ceux qui avaient été affectés au traitement par l’ézétimibe [2,5 % vs 0,8 %], mais cette situation s’est renversée entre la 56^e et la 112^e semaine [0,2 % vs 0,5 %) », a affirmé le D^r El Shahawy.

Rapprocher les patients de l’objectif thérapeutique

Le résultat le plus important de cet essai est sans doute l’efficacité plus grande dont a fait preuve l’alirocumab pour amener des patients très vulnérables à leur objectif thérapeutique comparativement à l’ézétimibe. Sur fond de traitement optimal par une statine, 72,6 % des patients traités par l’alirocumab contre 40,1 % de ceux ayant reçu l’ézétimibe affichaient une concentration de C-LDL inférieure à 1,8 mmol/L à la 104^e semaine. Lors des séances de 2016 de la NLA, aucune donnée équivalente n’a été présentée à propos de l’évolocumab, un autre inhibiteur de la PCSK9 ayant permis d’obtenir des taux élevés de réduction des concentrations de C-LDL comparativement à des statines utilisées en monothérapie. Les participants ont toutefois pu prendre connaissance de données sur l’activité de l’alirocumab et de l’évolocumab employés en contexte réel, en dehors des essais cliniques. En effet, dans une clinique de lipidologie dirigée par un pharmacien, 49 patients atteints de diabète impossible à maîtriser au moyen de statines seulement ont entrepris un traitement par l’alirocumab à 75 mg ou par l’évolocumab à 140 mg, administré toutes les 2 semaines dans le cadre d’une expérience observationnelle prospective.

Lors d’une expérience observationnelle menée en contexte réel, le traitement par un inhibiteur de la PCSK9 a été « associé à des réductions significatives, intensives et prévisibles des concentrations de cholestérol athérogène ».

Tout comme ce fut le cas lors des essais ODYSSEY COMBO II et des autres essais réalisés avec des inhibiteurs de la PCSK9, ces traitements ont été « associés à des réductions significatives, intensives et prévisibles des concentrations de cholestérol athérogène », a déclaré le D^r Matthew D. Stryker, du Collège de pharmacie et des sciences de la santé d’Albany, à Albany, dans l’état de New York. Plus précisément, l’alirocumab et l’évolocumab ont produit des baisses des concentrations de C-LDL de 55 % par rapport au début de l’expérience, aucune différence significative n’ayant été notée entre ces deux agents. Résultat : une proportion substantielle de patients a pu atteindre les valeurs cibles préconisées dans les lignes directrices. Par ailleurs, le D^r Stryker a tenu à faire valoir les réductions observées pour les autres paramètres lipidiques qui ont une importance toute particulière pour les patients diabétiques (Fig. 2). « Il convient de noter que l’utilisation de cette classe de médicaments a permis d’obtenir des baisses significatives du C‑LDL et du cholestérol non HDL [53 % et 46 %, respectivement; p < 0,001 dans les deux cas comparativement aux valeurs préthérapeutiques], chacun d’eux étant considéré comme athérogène et constituant les cibles principales des traitements dirigés contre les lipides chez les patients très vulnérables », a souligné le D^r Stryker. Même si 13 patients ont imputé au moins un effet indésirable à leur médicament, 5 seulement ont mis un terme à leur traitement. Les effets indésirables rapportés étaient très différents. Un patient s’est plaint de courbatures et un autre, de douleurs abdominales, des effets indésirables qui n’ont pas été rapportés souvent lors des essais cliniques de grande envergure ayant porté sur des inhibiteurs de la PCSK9.

Conclusion

La baisse des concentrations de C-LDL sans précédent obtenue avec les inhibiteurs de la PCSK9 est bien établie, mais les données comme celles qui ont été recueillies pendant l’essai ODYSSEY COMBO II viennent confirmer de manière éclatante que ces agents font preuve d’une efficacité durable assortie d’une innocuité et d’une tolérabilité pour ainsi dire constantes au fil du temps.