Inhiber la biosynthèse des androgènes pour maîtriser durablement la maladie

Le nombre croissant d’agents thérapeutiques qui ont fait leur apparition au cours des quatre dernières années permet d’entrevoir de nouvelles façons de maîtriser durablement les formes métastatiques du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC métastatique) (Fig. 1). Or de l’avis général, les plus prometteurs seraient les inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes. La chimiothérapie reposant sur l’emploi de docetaxel¹, l’immunothérapie à base de sipuleucel-T² et la radiothérapie au moyen de 233radium³ ont toutes eu des effets favorables sur la survie lors d’essais comparatifs, mais le CPRC métastatique, qui se caractérise par la croissance de la tumeur en dépit d’une testostéronémie inférieure à 7 ng/L, semble androgéno-dépendant, un trait qui, en théorie, permet d’envisager une façon de mieux maîtriser la maladie d’entrée de jeu, et ce même si plusieurs séries de traitements se révèlent nécessaires par la suite. Les bienfaits découlant de l’inhibition de la biosynthèse des androgènes ont d’abord été observés lors d’études portant sur l’acétate d’abiratérone, un inhibiteur du cytochrome P-450c17, une enzyme essentielle à la synthèse des androgènes dans les testicules, puis lors d’études similaires sur l’enzalutamide, un inhibiteur des récepteurs androgéniques. Les chercheurs à la tête de l’essai COU AA 301, un essai phare qui a été mené chez des patients ayant déjà subi un traitement par le docetaxel, ont établi un parallèle entre l’utilisation de l’acétate d’abiratérone et un avantage significatif pour la survie globale (SG) comparativement au placebo; ils en veulent pour preuve la baisse de 35 % du rapport des risques instantanés (RRI) de décès (p < 0,001)⁴. Les chercheurs responsables d’un essai comparable ont constaté que l’enzalutamide avait aussi permis de prolonger la SG de façon équivalente chez des patients qui avaient déjà été traités par le docetaxel (RRI : 0,63; p < 0,001)⁵.

Au terme d’une période de suivi médiane qui atteint maintenant 49,2 mois, les chercheurs constatent que l’abiratérone reste plus avantageuse pour la SG que la prednisone (RRI : 0,81; p = 0,0033)

Partant de ces premières données probantes^6,7, des chercheurs ont réalisé deux autres études qui leur ont permis de confirmer l’efficacité des inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes administrés avant la chimiothérapie. Pour revenir à l’essai COU AA 302 sur l’acétate d’abiratérone, qui a été interrompu à la suite de l’analyse intermédiaire sur l’efficacité, le RRI calculé pour la SG se chiffrait à 0,75 (p = 0,01), la comparaison favorisant l’acétate d’abiratérone au détriment de l’autre produit actif, la prednisone⁸. Dans le cadre de l’étude PREVAIL, qui a été interrompue pour la même raison, le RRI obtenu pour la SG s’élevait à 0,71 (p < 0,001), la comparaison favorisant cette fois-ci l’enzalutamide au détriment du placebo⁹. Sont également ressortis de ces deux études d’autres bienfaits extrêmement significatifs pour des paramètres d’évaluation importants sur le plan clinique, tels que la survie sans progression de la maladie.

ESMO : Données mises à jour et finalisées sur la survie

Les analyses mises à jour et finalisées de l’essai COU- AA- 302 ont été présentées lors du congrès de2014 de la Société européenne de médecine interne cancérologique (ESMO)¹⁰. Au terme d’une période de suivi médiane qui atteint maintenant 49,2 mois, les chercheurs constatent que l’acétate d’abiratérone reste plus avantageuse pour la SG que la prednisone (RRI : 0,81; p = 0,0033), l’avantage conféré se chiffrant à plus de quatre mois (valeur médiane; 34,7 vs 30,3 mois) (Fig. 2) et (Fig. 3). Notons que cet avantage pour la survie s’est concrétisé malgré le fait que 44 % des patients qui avaient initialement été affectés au groupe traité par la prednisone sont passés à celui recevant de l’acétate d’abiratérone. De plus, les dernières données permettent de faire le rapprochement entre l’acétate d’abiratérone et une survie sans progression de la maladie confirmée par radiographie presque deux fois plus longue qu’avec la prednisone (16,5 vs 8,2 mois; p < 0,0001). l’acétate d’abiratérone a également permis de retarder le recours aux opiacés pour traiter la douleur d’origine cancéreuse, d’où la baisse de 28 % du risque d’une telle intervention (p < 0,0001) et la prolongation de près d’une année du délai moyen écoulé avant l’utilisation de ces médicaments (33,4 vs 23,4 mois) (Fig. 4).

Innocuité, tolérabilité et qualité de vie

L’innocuité et la tolérabilité dont a fait preuve l’acétate d’abiratérone au cours de cette longue période de suivi sont rassurantes. Comparativement à la prednisone, l’acétate d’abiratérone n’a en effet provoqué qu’une hausse modérée de l’incidence de l’oedème (31 % vs 24 %), de l’hypokaliémie (19 % vs 13 %) et des troubles cardiaques (23 % vs 18 %). En revanche, l’hypertension a été plus fréquente avec l’acétate d’abiratérone (24 % vs 14 %), mais les cas de grade 3 ou plus de cet effet indésirable ou de n’importe quel autre d’ailleurs, ont été rares et la différence entre les deux médicaments n’était pas significative.

Cet essai fournit l’analyse la plus aboutie des bienfaits exercés par un agent inhibant la biosynthèse des androgènes, confirmant ainsi son grand intérêt comme traitement de première intention.

Des données publiées précédemment mettent en corrélation les résultats cliniques obtenus pendant l’essai COU-AA-302 et une amélioration de la qualité de vie¹¹. Selon l’analyse des réponses au questionnaire portant sur l’évaluation fonctionnelle du traitement du cancer de la prostate (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate [FACT-P]), l’acétate d’abiratérone a permis d’atténuer de façon extrêmement significative (p = 0,005) la gêne causée par la douleur et de ralentir significativement la chute de l’indice fonctionnel de l’ECOG (p = 0,005). Cet essai fournit l’analyse la plus aboutie des bienfaits exercés par un agent inhibant la biosynthèse des androgènes, confirmant ainsi son grand intérêt comme traitement de première intention. Pour ce qui est de l’étude PREVAIL sur l’enzalutamide, les données issues d’une période de suivi du même ordre ne sont pas encore connues, mais celles de deux sous-études ont été présentées au congrès. La première visait à évaluer les répercussions de l’enzalutamide sur la qualité de vie, y compris les complications squelettiques¹², alors que la seconde portait sur l’analyse de l’efficacité de cet agent dans un sous-groupe de 204 participants à l’étude PREVAIL (11,9 % de l’ensemble de l’effectif) qui étaient atteints d’une affection viscérale¹³. Selon une analyse a posteriori des données recueillies chez ceux qui étaient atteints d’une affection viscérale au moment de leur recrutement, la différence entre le traitement actif et le placebo pour ce qui est de la SG n’a pas franchi le seuil de la signification statistique (RRI : 0,82; IC à 95 % : de 0,55 à 1,23). Il ressort toutefois de cette analyse que le placebo a eu un effet favorable significatif sur la survie sans progression de la maladie confirmée par radiographie en la prolongeant de 3,6 mois; le temps dira ce qu’il en sera de l’enzalutamide, puisque ce paramètre n’a pas encore pu être déterminé (RRI : 0,28; IC à 95 % : de 0,16 à 0,49). Bien qu’elles permettent uniquement de formuler des hypothèses, ces données constituent une première confirmation de l’effet direct de l’inhibition de la biosynthèse des androgènes sur les affections viscérales.

Recherche d’autres stratégies applicables en première intention

L’inhibition de l’activité androgène chez les patients aux prises avec un CPRC métastatique est de mieux en mieux acceptée comme stratégie de première intention, ce qui n’empêche pas les chercheurs d’étudier d’autres avenues thérapeutiques. À preuve, au cours d’une étude de phase II menée avec répartition aléatoire des sujets, 51 hommes atteints d’un CPRC métastatique devenu réfractaire au docetaxel ont reçu du sorafenib, un inhibiteur de la tyrosine kinase¹⁴. Comparativement aux meilleurs soins de soutien, le sorafenib a permis d’obtenir une réaction objective ou une stabilisation de la maladie chez 33,3 % des patients par rapport à 7,4 % pour le placebo (p = 0,024). Le faible avantage noté au chapitre de la SG n’a pas franchi le seuil de la signification statistique, mais la survie sans progression de la maladie médiane s’est chiffrée à 100 jours avec le sorafenib comparativement à 89 jours avec les meilleurs soins de soutien (p = 0,019). Un autre essai de phase II, l’essai STRIDE, a servi à évaluer une association formée d’enzalutamide et de sipuleucel-T¹⁵. Des patients atteints d’un CPRC métastatique paucisymptomatique ou asymptomatique ont été répartis aléatoirement de manière à recevoir de l’enzalutamide deux semaines avant ou 10 semaines après l’amorce de leur traitement par le sipuleucel-T. Bien que cet essai n’ait pas permis de démontrer que la chronologie de l’administration de l’enzalutamide avait eu un effet quelconque sur le paramètre d’évaluation principal de cet essai, soit la réaction immunitaire attribuable aux lymphocytes T des tissus périphériques, il n’en demeure pas moins qu’il est bien représentatif des stratégies toujours plus nombreuses qui sont essayées pour savoir si la séquence dans laquelle les traitements sont administrés permet effectivement de prolonger la réaction favorable des patients.

Une mise à jour de l’essai CHAARTED, a d’abord été présentés lors de l’assemblée annuelle de 2014 de l’American Society of Clinical Oncology. Les résultats portent à croire que le moment optimal pour administrer le docetaxel pourrait bien être avant même que le cancer de la prostate ne devienne résistant à la castration.

Sur ce chapitre, deux études visant à déterminer le meilleur moment pour administrer des traitements par le docetaxel pourraient être plus intéressantes cliniquement parlant. La première, une étude rétrospective, n’a mis au jour aucune différence significative pour la SG (38,6 vs 31,4 mois), que les patients aient été traités par l’abiratérone d’abord et par le docetaxel ensuite ou vice versa¹⁶. La période de suivi de cette étude a duré 2,7 ans en moyenne; 161 patients ont reçu de l’acétate d’abiratérone en premier alors que 37 patients ont d’abord été traités par le docetaxel. Les résultats de la deuxième étude, une mise à jour de l’essai CHAARTED, ont d’abord été présentés lors de l’assemblée annuelle de 2014 de l’American Society of Clinical Oncology¹⁷. Ils portent à croire que le moment optimal pour administrer le docetaxel pourrait bien être avant même que le cancer de la prostate ne devienne résistant à la castration¹⁸. L’essai CHAARTED a été réalisé chez 790 hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique, mais encore sensible à la castration. Or l’ajout de ce médicament au traitement antiandrogène a permis d’obtenir une SG médiane de 57,6 mois chez ces sujets comparativement à 44 mois chez ceux ayant suivi le traitement antiandrogène seulement (p = 0,0003). D’après les données de l’ESMO, l’analyse s’est limitée aux 518 hommes présentant une maladie étendue et a révélé que la SG médiane était de 32,2 mois chez les sujets ayant reçu le traitement antiandrogène seulement et de 49,2 mois (p = 0,0013) chez ceux qui ont suivi les deux (Fig. 5).

Établissement de la chronologie des traitements dirigés contre le CPRC métastatique

Les données de l’essai CHAARTED illustrent bien comment la chronologie des traitements peut augmenter substantiellement les taux de réaction favorable et prolonger considérablement la survie. Cela dit, il faudra probablement aussi tenir compte des facteurs pronostiques ou des caractéristiques propres à chaque patient pour savoir quels traitements lui seront administrés en premier et pour décider du moment où il faudra passer au traitement suivant pour garder la maîtrise de sa maladie. Plusieurs études exploratoires présentées devant l’ESMO portaient sur ce sujet. Les chercheurs de l’une d’elles se sont penchés sur la réaction des taux d’APS, un paramètre qui avait été examiné dans plusieurs des essais cliniques importants menés avec des inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes, y compris les essais COU AA-302 et PREVAIL¹⁹. Leurs résultats laissent entendre que le dosage de l’APS constitue une variable pronostique indépendante qui pourrait se révéler utile pour surveiller la réaction des patients dès le début de leur traitement. D’autres études ont plutôt été orientées vers le recensement des biomarqueurs évoquant une résistance au traitement.

Les chercheurs ont constaté que l’obtention de résultats positifs au dosage de AR V-7 était un facteur prévisionnel sensible d’une réaction moins marquée des taux d’APS et d’une SG écourtée.

Parmi ces biomarqueurs, l’un des plus prometteurs, notamment pour ce qui est de la surveillance de l’effet des inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes, est probablement le variant 7 d’épissage du récepteur aux androgènes (AR V-7). Lors d’une étude présentée au congrès, les chercheurs ont constaté que l’obtention de résultats positifs au dosage de ce variant était un facteur prévisionnel sensible d’une réaction moins marquée des taux d’APS et d’une SG écourtée, que les patients soient traités à l’aide d’abiratérone ou d’enzalutamide²⁰. Bien que les auteurs aient tenu à préciser que ces données sont encore provisoires, il n’en demeure pas moins qu’elles témoignent des travaux de grande envergure qui sont réalisés pour déterminer le moment où un changement de traitement s’impose durant l’évolution de la maladie.

Résumé

L’analyse finale des données sur la SG générées lors de l’essai COU-AA-302 et les données de l’étude PREVAIL ont permis de hisser l’acétate d’abiratérone et l’enzalutamide au rang de traitements de première intention envisageables dans les cas de CPRC métastatique. Cela dit, les données présentées lors du congrès de l’ESMO mettent en lumière les efforts constants déployés pour comprendre dans quel ordre les options thérapeutiques sans cesse plus nombreuses peuvent le mieux prolonger la survie au maximum. Une conduite à tenir à la fois rationnelle et systématique pourrait commencer à poindre advenant que les biomarqueurs se révèlent utiles pour caractériser l’activité de la maladie et l’intérêt relatif des traitements existants.

Diapositives Additionnelles

Figures 6 (Fig. 6) and 7 (Fig. 7).

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