Contexte

L’acide hyaluronique, aussi appelé hyaluronate, est un glycosaminoglycane polysaccharidique viscoélastique produit naturellement par l’organisme et doté de propriétés polymériques et polyélectrolytiques³. Il est présent chez les humains comme chez les animaux, dans divers types de tissus conjonctifs en plus de la synovie, tels que l’humeur vitrée, le cartilage du nez et la peau où il peut être injecté à des fins esthétiques⁴. L’intérêt suscité par l’acide hyaluronique dans le traitement de l’arthrose remonte au début des années 1970, moment où ont été entreprises les études chez les humains, celles réalisées chez les animaux ayant démontré les bienfaits de cette substance (Fig. 1)⁵. Les premiers produits injectables à base d’acide hyaluronique vendus sur le marché ont été homologués en tant que dispositifs médicaux à la fin des années 1990. Ces produits et ceux qui ont suivi — qui ne sont pas forcément interchangeables compte tenu de leurs caractéristiques différentes — ont été évalués dans le cadre de nombreuses méta-analyses et examens des données^6,7.

Chez les patients atteints d’arthrose et de bien d’autres arthropathies inflammatoires, la concentration d’acide hyaluronique endogène baisse, un phénomène cadrant avec la diminution concomitante de viscoélasticité synoviale⁸. Il ne s’agit pas uniquement d’un phénomène mécanique, semble-t-il. Une série d’études menées chez les humains et d’études expérimentales ont en effet confirmé le rôle joué par l’acide hyaluronique dans un grand nombre de processus biologiques, y compris le remodelage matriciel et l’inhibition des lésions provoquées par l’activation des cytokines⁹. En outre, en intervenant dans la transduction des signaux par interaction avec les récepteurs CD₄₄ des chondrocytes, il a une part active dans la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et la migration cellulaire^10,11. L’acide hyaluronique pourrait également être pour quelque chose dans la perception de la douleur¹². Des études en génie tissulaire portant, entre autres, sur les anomalies du tissu osseux, ligamentaire, cartilagineux et ostéochondral, ont abouti à la création de diverses préparations d’acide hyaluronique et de structures d’échafaudage biologiques tributaires de l’acide hyaluronique^13-15.

Dans les cas de gonarthrose, comme c’est le cas dans les autres indications, la composition de l’acide hyaluronique exogène peut avoir de l’importance en regard de son activité clinique. Les caractéristiques que devrait idéalement posséder l’acide hyaluronique utilisé dans le traitement de la gonarthrose restent à définir et pourraient varier en fonction de l’effet recherché, tel que l’atténuation de la douleur, l’affaiblissement de la réaction inflammatoire ou l’amplification des propriétés viscoélastiques. Les avantages théoriques de l’acide hyaluronique ont entraîné la mise au point de produits ayant des caractéristiques différentes (origine de l’acide hyaluronique, poids moléculaire, réticulation, etc.) susceptibles d’avoir des répercussions sur la demivie du produit à l’intérieur de l’articulation, la durée du soulagement de la douleur et la préservation de l’intégrité articulaire, de même que sur sa posologie et son innocuité.

Mise au point de préparations d’acide hyaluronique dotées de propriétés différentes

Le premier produit à base d’acide hyaluronique et les nombreux autres qui l’ont suivi au début étaient fabriqués à partir de crêtes de coq, une distinction importante par rapport aux produits non aviaires fabriqués ultérieurement par fermentation bactérienne. Cette source d’extraction pouvant poser problème sur le plan de l’innocuité, l’étiquetage des produits d’origine aviaire a donc dû être modifié de façon à afficher une contreindication relative à l’intention des patients présentant une allergie connue aux produits aviaires, y compris la volaille, les oeufs et les plumes¹⁶. Le poids moléculaire relativement bas des premières préparations d’acide hyaluronique est aussi un indicateur d’une viscosité plus faible¹⁷, ce qui peut nuire à la répartition des sollicitations mécaniques. En outre, la faiblesse des concentrations de ces préparations explique la fréquence plus élevée avec laquelle les infiltrations devaient être réalisées pour obtenir une maîtrise persistante la douleur.

Les nouveaux produits à base d’acide hyaluronique, qui sont moins souvent d’origine aviaire, sont conçus de façon à agir durablement. Aujourd’hui, plusieurs produits se révèlent efficaces pour soulager la douleur de façon soutenue pendant une période pouvant aller jusqu’à 6 mois, et ce avec une seule infiltration. Même si cette activité prolongée peut avoir un lien avec la durée de séjour des produits dans l’articulation, des données probantes portent à croire que les préparations modernes pourraient déclencher certaines réactions moléculaires leur permettant de maintenir leurs bienfaits cliniques, dont des effets favorables sur le comportement des chondrocytes et des synoviocytes. À ce jour, aucune donnée probante ne permet de qualifier les produits à base d’acide hyaluronique de traitement de fond, mais les différences qui les caractérisent justifient que l’on se penche sur leurs propriétés pour comprendre comment elles pourraient s’opposer au processus pathologique sous-jacent.

À ce chapitre, l’interaction de l’acide hyaluronique avec les récepteurs CD₄₄ à la surface des chondrocytes, une des étapes possiblement cruciales pour assurer l’intégrité articulaire, retient particulièrement l’attention. Ces récepteurs interagissent avec la COX- 2¹⁸ et les prostaglandines¹⁸, et interviennent dans l’ostéoclastogenèse à médiation ostéoblastique¹⁹, qui participent toutes à l’homéostasie de la fonction articulaire. Étant donné que des caractéristiques telles que le poids moléculaire influencent probablement l’aptitude de l’acide hyaluronique à interagir avec les récepteurs CD₄₄, il serait logique d’observer des différences entre les préparations d’acide hyaluronique pour ce qui est de leur capacité à intervenir sur le plan de l’inflammation, de la formation de la matrice extracellulaire et de la fonction synoviale (Fig. 2).

Évolution des préparations d’acide hyaluronique

En théorie, les infiltrations d’acide hyaluronique visent à redonner à la synovie la viscoélasticité qu’elle a perdue en raison de la baisse de la concentration et du poids moléculaire d’acide hyaluronique endogène¹⁰, en partant du principe que le soulagement des symptômes obtenu avec cette substance est une conséquence de l’amélioration des propriétés mécaniques de la synovie qu’il permet d’obtenir. C’est peut-être vrai, mais cela n’a pas encore été prouvé. D’un autre côté, les chercheurs s’emploient à mettre au point un acide hyaluronique exogène capable de reproduire l’ensemble des activités biologiques attribuées à l’acide hyaluronique naturellement produit par l’organisme, dont le rôle qu’il joue dans l’homéostasie et où pourraient entrer en jeu certains phénomènes responsables de l’arthrose évolutive.

Dans les cas d’arthrose, l’équilibre normal entre la synthèse d’une nouvelle matrice et la dégradation du cartilage vieillissant est perturbé²⁰. La cascade de phénomènes qui aboutit à ce déséquilibre fait l’objet de recherches intensives, mais la perte d’acide hyaluronique pourrait exacerber, voire amorcer, ce processus. L’acide hyaluronique peut être relié à l’activité d’un grand nombre et peut-être même de tous les facteurs soupçonnés d’être impliqués dans l’arthrose, et à tout le moins à l’exacerbation indirecte de la perte d’aggrécane, une prostaglandine qui contribue à l’intégrité du cartilage et qui est dégradée dès le début de la maladie²¹.

L’effet protecteur exercé par l’acide hyaluronique sur le cartilage, outre sa capacité à restaurer la viscoélasticité de la synovie, viendrait de son aptitude à se fixer aux récepteurs CD₄₄ à la surface des chondrocytes. Cette fixation aux récepteurs CD₄₄ est certes associée à la prolifération et à la rétention chondrocytaires²², mais elle intervient aussi dans la rétention et l’ancrage des agrégats de prostaglandines qui jouent un rôle majeur dans la formation matricielle²³. En contexte expérimental, l’administration d’acide hyaluronique a stimulé la production de protéines de la matrice extracellulaire, telles que la chondroïtine, et a été reliée à une intensification de la production de prostaglandines^24,25. Effet en aval ou effet indépendant, les chercheurs ont également établi un parallèle entre l’acide hyaluronique et l’inhibition de l’expression de cytokines pro-inflammatoires, un autre facteur impliqué dans l’évolution de l’arthrose²⁶. La liste des autres effets ayant un lien possible avec l’activité homéostatique de l’acide hyaluronique à l’intérieur du genou et la possibilité que l’administration d’acide hyaluronique exogène puisse rétablir cette activité est longue et comprend, entre autres, la protection des chondrocytes contre le stress oxydatif, ainsi que l’inhibition du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et d’autres protéines soupçonnées d’être impliquées dans l’arthrose^27,28. Lors d’une série d’expériences, des chercheurs ont constaté une intermodulation entre la COX-2 et l’acide hyaluronique se traduisant par une diminution de l’apoptose chondrocytaire et plaidant en faveur de l’intervention de ce dernier dans plusieurs voies moléculaires essentielles à l’état physiologique normal des articulations¹⁸.

Tout indique que le poids moléculaire est une variable importante pour qui veut recréer les effets de l’acide hyaluronique endogène sur l’homéostasie articulaire. Une étude menée sur cultures de fibroblastes synoviaux a révélé que l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire exerçait un effet stimulant plus marqué qu’un autre de poids moléculaire inférieur²⁹. Les auteurs de cette étude ont émis l’hypothèse qu’un acide hyaluronique ayant un poids moléculaire optimal pourrait non seulement avoir un effet protecteur plus puissant, mais pourrait aussi favoriser la production d’acide hyaluronique endogène. Dans le cadre d’une autre série d’expériences sur de l’acide hyaluronique de divers poids moléculaires, les chercheurs ont obtenu de meilleurs résultats quant à la dégradation du cartilage et au retour à un état histologique plus favorable avec les préparations de haut poids moléculaire qu’avec celles à bas poids moléculaire^30,31.

En plus du poids moléculaire, la concentration de la dose pourrait être l’un des caractères les plus importants qui distinguent les préparations d’acide hyaluronique les unes des autres. S’il est possible de raccourcir le délai d’action et d’augmenter la durée de séjour en administrant un plus grand volume de principe actif en une seule injection, une préparation à plus forte teneur pourrait avoir un avantage par rapport à une autre pour ce qui est de reproduire les effets endogènes de l’acide hyaluronique et d’en stimuler la synthèse. Jumelées à la rapidité d’action et à la durée de la maîtrise des symptômes, ces variables pourraient bien être la clé permettant la mise au point de traitements capables de restaurer l’homéostasie articulaire et d’inhiber l’évolution de l’arthrose.

Données cliniques : distinction des différentes préparations d’acide hyaluronique

Il n’existe aucune étude d’envergure qui aurait pu fournir des données objectives témoignant d’une différence significative sur le plan clinique entre les sept préparations d’acide hyaluronique vendues sur le marché canadien. Il est probable que la popularité récente des produits qui permettent de soulager la douleur après une seule infiltration soit surtout attribuable à la commodité d’un tel schéma posologique. Cela dit, compte tenu des données probantes qui s’accumulent à propos de caractéristiques positives de l’acide hyaluronique, telles qu’un poids moléculaire relativement élevé, les nouveaux produits présentent en principe des avantages sur le plan clinique eux aussi. Les essais ayant mené à l’homologation de ces produits ne comportaient généralement pas d’agent de comparaison actif, mais la notice de la plupart de ces dispositifs médicaux mentionne bien qu’ils sont indiqués pour soulager la douleur arthrosique chez les patients réfractaires aux traitements non pharmacologiques ou aux analgésiques simples comme l’acétaminophène.

Les cinq produits s’administrant en une seule injection sont Monovisc, Synvisc-One, Gel-One, Neovisc, et Durolane. Ceux à injections multiples, comme Orthovisc et Synvisc, sont encore disponibles, mais il est probable que les patients préféreront les traitements qui exigent moins d’injections. Synvisc-One est chimiquement apparenté à Synvisc, un produit multidose d’une génération antérieure et qui est d’origine aviaire. Gel-One est aussi d’origine aviaire, contrairement à Monovisc, à Durolane et à Neovisc. Chacun d’eux fait partie de la toute dernière génération de préparations d’acide hyaluronique injectable et est doté d’un poids moléculaire élevé comparativement aux premières préparations. Ils ont tous été évalués au cours d’un essai déterminant de 26 semaines contrôlé à l’aide d’une solution saline et ayant porté sur le soulagement des symptômes.

Selon l’homologation accordée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, Monovisc est indiqué pour le traitement de la douleur chez les patients atteints d’une forme modérée de gonarthrose. Des indications similaires ont été approuvées pour Synvisc- One, Durolane et NeoVisc. Graphiquement parlant, des données non comparativement montrent que Monovisc pourrait agir plus rapidement que plusieurs des autres préparations à injection unique actuelles (Fig. 3) et (Fig. 4). En l’absence d’essais à répartition aléatoire, ces données n’ont qu’une valeur exploratoire, mais les différences de composition laissent entrevoir une rapidité et une durée d’action différentes. Monovisc, Synvisc-One, NeoVisc et Durolane sont dosés à 80 mg, 48 mg, 60 mg et 60 mg d’acide hyaluronique, respectivement (Tableau 1).

Les disparités des propriétés affichées par les préparations d’acide hyaluronique vendues sur le marché sont révélatrices des efforts déployés pour isoler les diverses variables pouvant être utiles pour maîtriser les symptômes de manière soutenue. Même si ces propriétés peuvent avoir leur utilité pour protéger les articulations, la recherche de la préparation la plus efficace se caractérisant par une dose et un poids moléculaire optimaux a engendré plusieurs générations de produits à base d’acide hyaluronique. L’aptitude dont font preuve les préparations à injection unique actuelles pour soulager les symptômes pendant une période pouvant aller jusqu’à six mois pourrait bien avoir un lien avec des phénomènes moléculaires qui déclenchent des effets anti-inflammatoires et antinociceptifs relativement durables^32,33. La prolongation de tels effets constituera l’objectif à atteindre pour les prochains traitements destinés à améliorer l’issue de la maladie à long terme.

Conclusion

La commercialisation des produits à base d’acide hyaluronique exogène remonte à plus d’une quinzaine d’années. Les ef forts investis dans l’amélioration de ces produits ont abouti à un large éventail de préparations dotées de caractéristiques potentiellement importantes en ce qui a trait à leur efficacité et à leur innocuité. L’acide hyaluronique de source non aviaire, par exemple, permet d’éviter le risque de réactions allergiques, tandis que les préparations de haut poids moléculaire sont réputées agir plus longtemps. L’augmentation de la dose d’acide hyaluronique pourrait permettre d’amplifier l’activité de cette substance et d’améliorer sa fixation aux récepteurs CD₄₄, les récepteurs chondrocytaires grâce auxquels elle semble exprimer ses propriétés viscoélastiques et exercer ses effets homéostatiques pour favoriser l’intégrité articulaire. Les différences entre les diverses préparations justifient la réalisation d’études cliniques et expérimentales visant à mieux cerner les activités de l’acide hyaluronique les plus utiles pour le traitement de l’arthrose.

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