Le vieillissement des porteurs du VIH : données épidémiologiques

Au Canada, tout comme dans d’autres pays où les agents antirétroviraux sont aisément accessibles, on note une augmentation du nombre de patients qui franchissent le cap de la cinquantaine grâce à l’efficacité de ces traitements pour garder la maîtrise du virus de l’immunodéficience humaine (VIH)^{1, 2}. Cette stratification en fonction de l’âge, qui est utilisée par l’Agence de la santé publique du Canada pour suivre le comportement épidémiologique du VIH et du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida)³, pourrait présenter un grand intérêt, car il est de plus en plus évident que les porteurs du VIH qui prennent de l’âge présentent des problèmes particuliers. Les patients âgés sont depuis longtemps surreprésentés parmi les sidéens comparativement à leur représentation au sein de l’ensemble des porteurs du VIH¹, mais la possibilité que l’infection par le VIH vienne compliquer, ou même accélérer, les processus pathologiques liés au vieillissement,⁴tels que les maladies cardiovasculaires⁵, l’insuffisance rénale⁶, l’ostéoporose⁷, les hépatopathies⁸et la détérioration des fonctions cognitivo-motrices⁹, suscite de plus en plus d’inquiétude. Au Canada, le vieillissement de la population composée des porteurs du VIH peut s’expliquer de deux manières. La première, c’est l’augmentation de la proportion de patients qui contractent cette infection passé l’âge de 50 ans. En effet, près de 15 % des patients nouvellement infectés par le VIH ont franchi le cap de la cinquantaine, un pourcentage qui a presque doublé depuis la fin des années 90³.La deuxième, c’est la prolongation de la survie attribuable à l’efficacité des traitements antirétroviraux hautement actifs (TAHA). Même si la proportion de porteurs du VIH âgés de plus de 50 ans a connu une très légère hausse au pays au cours des 10 dernières années, les jeunes étant encore aujourd’hui les victimes de la majorité des nouvelles infections¹⁰, le nombre absolu de sujets âgés qui sont séropositifs, quant à lui, a augmenté parallèlement au nombre total d’infections, qui se chiffrait, selon les estimations, à plus de 70 000 à la fin de 2010¹. Si l’élimination soutenue et durable du VIH demeure essentielle à la survie des porteurs de ce virus, il n’en demeure pas moins que les décès imputables au sida sont rares de nos jours au Canada. En 2009, on a dénombré 25 décès causés par ce syndrome, soit une réduction de 84 % depuis 2003, et ce, en dépit d’une hausse substantielle du nombre de personnes vivant avec le VIH¹⁰ (Fig. 1). D’autres pays où les traitements antirétroviraux sont aisément accessibles, comme la Suisse¹¹, ont récemment fait état de diminutions semblables. Selon les résultats d’une étude suisse (SHCS), le sida a été incriminé dans moins de 20 % de tous les décès survenus de 2005 à 2009. Chez les patients séronégatifs à l’égard du virus de l’hépatite C (VHC), les causes les plus fréquentes de décès étaient les cancers n’ayant pas de lien avec le sida, suivis des maladies cardiovasculaires. En revanche, ce sont les hépatopathies, suivies des infections non liées au sida, qui ont causé le plus grand nombre de décès chez les patients co-infectés par le VHC. Durant la période couverte par cette étude, l’âge médian au moment du décès est passé de 45 à 49 ans, tandis que le nombre médian de lymphocytes T CD4 augmentait de 257 à 321 cellules/mm³ (Fig. 2). Ces données portent à croire que la prolongation de la survie chez les porteurs du VIH ne repose plus autant qu’auparavant sur la mise au point de traitements plus efficaces pour éliminer le VIH, mais bien sur la maîtrise des processus pathologiques qui sont exacerbés par la présence de ce virus ou par les traitements dirigés contre lui. Le risque de contracter certaines maladies en particulier, comme celles qui touchent l’appareil cardiovasculaire, le système nerveux central (SNC) ou le squelette, peut varier considérablement d’un porteur du VIH à l’autre en raison du large éventail de variables qui entrent en jeu, par exemple, le terrain familial, les habitudes de vie et les antécédents médicamenteux. Cela dit, les données actuelles laissent suggérer que le traitement de ces maladies concomitantes est appelé à jouer un rôle de plus en plus important dans les efforts visant à prolonger l’espérance de vie des sujets infectés par le VIH.

Pathogenèse

Le lien entre l’infection par le VIH et la hausse du risque de maladie cardiovasculaire, qui est pourtant bien documenté et qui a été un des premiers signes que les maladies liées à l’âge se produisent plus tôt chez les porteurs du VIH^12-14, n’a pas été reconnu d’emblée comme une manifestation du vieillissement accéléré de ces patients. Les projecteurs ont plutôt été braqués sur les dyslipidémies associées aux inhibiteurs de protéase (IP) et sur la forte prévalence des facteurs de risque classiques de cardiopathie (par ex., l’usage du tabac) au sein de cette population^{15, 16}. Si ces facteurs de risque classiques gardent toute leur importance, il reste que de nombreux autres facteurs semblent intervenir, tels que l’influence directe du VIH sur le risque de maladie cardiovasculaire et le fait que l’immunosénescence pourrait être partiellement à l’origine de ce risque¹⁷. La notion d’immunosénescence, qui procède du vieillissement naturel, repose sur l’affaiblissement du système immunitaire adaptatif qui entraîne, entre autres, une régulation positive des médiateurs de l’inflammation¹⁸. Or, pour ce qui est des maladies cardiovasculaires, on croit maintenant que l’inflammation favorise l’athérosclérose et les accidents thrombotiques^{19, 20}. Cette interaction entre la régulation positive du système immunitaire et la sénescence accélérée pourrait se répéter pour d’autres organes chez les patients vivant avec le VIH²¹. On a fait le rapprochement entre le vieillissement, qui est habituellement défini comme la détérioration cumulative et graduelle des fonctions physiologiques normales des molécules et des cellules qui se traduit par des lésions aux organes, et l’expression de plusieurs cytokines inflammatoires, telles que l’interleukine 6 (IL-6), aussi bien chez les porteurs du VIH qui prennent de l’âge que chez les personnes vieillissantes indemnes de cette infection^{22, 23}. Ce constat a conduit les chercheurs à émettre l’hypothèse que les porteurs du VIH vieillissent plus vite tout simplement parce que leur infection persistante épuise plus rapidement leur système immunitaire¹⁷ (Fig. 3). Quand le vieillissement se fait normalement, la vitesse à laquelle les divers organes se dégradent varie en fonction de nombreux facteurs, notamment le terrain génétique. Les variables génétiques qui modulent le risque de maladie cardiovasculaire²⁴, de détérioration des fonctions cognitivo-motrices²⁵, d’ostéoporose²⁶et d’altération de la fonction rénale²⁷ont été définies. Même si les habitudes de vie peuvent avoir une influence importante sur le risque relatif de tous ces processus, d’où l’hypothèse voulant qu’une prédisposition génétique puisse être exacerbée ou au contraire atténuée, le risque de décès imputable à l’une ou l’autre cause semble extrêmement variable. Les travaux de recherche en cours pour déterminer l’apport relatif des dommages causés à l’ADN et de sa réparation, du raccourcissement des télomères et du dysfonctionnement des mitochondries pourraient nous donner un aperçu des différences individuelles en ce qui concerne la vitesse avec laquelle vieillissent certains organes²⁸. Tous ces facteurs ont probablement un rapport avec la vitesse de détérioration relative de certains organes en particulier chez les porteurs du VIH.

Caractéristiques cliniques

L’effet cumulatif du vieillissement chez les sujets sains se traduit par une fragilité généralisée qui s’observe aussi chez les patients vivant avec le VIH. Comme peut le laisser prévoir le vieillissement accéléré noté chez ces derniers, le phénotype de fragilité, qui est de mieux en mieux défini, survient à un bien plus jeune âge chez les sujets séropositifs (Fig. 4). Selon les nouvelles données issues de l’étude intitulée Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), les critères prédéterminés définissant la fragilité étaient deux fois plus répandus chez les hommes porteurs du VIH que chez ceux qui n’étaient pas infectés par ce virus dans les groupes d’âge allant de 50 à 59 ans (14,8 vs 8,1 %; p = 0,006) et de 60 à 69 ans (19,9 vs 10,0 %; p = 0,01)²⁹. Au cours de cette étude, les sujets étaient considérés comme fragiles s’ils satisfaisaient à moins trois des critères suivants : faiblesse de la force de préhension (20^e percentile pour l’âge), lenteur de la marche sur une distance de 4 mètres (< 20^e percentile pour l’âge), sédentarité, épuisement, conformément à la définition qui en est donnée sur le formulaire abrégé 36 (SF-36), et perte pondérale involontaire de plus de 4,5 kg (10 livres). L’objectif du traitement de l’infection par le VIH a toujours été d’éliminer le virus tout en réduisant au minimum les effets indésirables provoqués par les médicaments. L’accélération évidente du vieillissement des porteurs du VIH laisse entrevoir un nouveau paradigme qui engloberait une attention accrue envers les organes cibles vulnérables³⁰. Une définition précise de la fragilité chez les personnes infectées par le VIH pourrait certes se révéler utile pour nous aider à mieux comprendre ce phénomène. Cependant, le fait que la fragilité soit d’emblée associée à des effets négatifs chez les personnes séronégatives à l’égard du VIH³¹plaide en faveur de la reconnaissance de ce processus dès ses débuts.

Diagnostic et surveillance

L’accélération évidente du vieillissement imputable au VIH commande une prise en charge proactive des patients. Contrairement aux problèmes de santé ponctuels, la détérioration des appareils et systèmes organiques liée à l’âge peut être insidieuse et quasi imperceptible. Il est possible que bon nombre de processus pathologiques comme les maladies cardiovasculaires et l’insuffisance rénale, restent asymptomatiques et, partant, n’incitent les patients à consulter un médecin qu’au moment où se manifestent des complications menaçant leur pronostic vital. Il convient donc d’envisager d’avoir recours à une démarche concertée afin de recueillir des données de référence sur les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, la fonction rénale, la fonction cognitive et la densité minérale osseuse. Il est essentiel de reconnaître que les processus de vieillissement qui touchent ces appareils et systèmes organiques sont multifactoriels. Par exemple, si les dyslipidémies ont un jour été considérées comme la raison la plus plausible pour expliquer le lien entre les traitements antirétroviraux et les maladies cardiovasculaires³², l’exposition aux inhibiteurs de protéase et aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse(INTI) en particulier, et aux agents antirétroviraux en général a été associée à une hausse de l’incidence de l’insulinorésistance, un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire^{33, 34}. Côté santé, les personnes séropositives à l’égard du VIH courent les mêmes risques que les personnes séronégatives, mais dans leur cas, l’interpénétration des risques habituels à ce chapitre, du vieillissement accéléré et des effets des traitements antirétroviraux fait en sorte qu’il faut commencer à surveiller étroitement les facteurs de risque liés à l’âge beaucoup plus tôt qu’il ne serait normalement nécessaire chez les personnes qui ne sont pas infectées par le VIH. Compte tenu des multiples processus physiopathologiques qui entrent en jeu chez les porteurs du VIH, chaque facteur de risque peut représenter une plus grande menace pour ces patients que pour les sujets indemnes de cette infection. Par ailleurs, des agents thérapeutiques destinés à corriger les répercussions complexes de l’infection par le VIH sur la graisse viscérale, l’insulinorésistance et la lipodystrophie font l’objet de recherches, car ils pourraient permettre de contrer les effets synergiques de ces facteurs de risque¹⁷.

Prise en charge

Il est possible de s’occuper de la vulnérabilité de certains appareils ou systèmes organiques à l’aide des traitements ciblés recommandés dans les lignes directrices factuelles, comme celles qui sont diffusées par la Société canadienne de cardiologie au sujet des maladies cardiovasculaires ou par la Société canadienne de néphrologie pour la prise en charge des néphropathies chroniques^{35, 36}. Cependant, le meilleur moyen pour réduire la morbimortalité chez les porteurs du VIH vieillissants pourrait bien être de prendre les devants sur les processus pathologiques. En gardant à l’esprit que les stratégies doivent être personnalisées en fonction des facteurs de risque de chacun, il serait possible d’atténuer considérablement les risques à venir en intervenant de façon musclée à un âge relativement jeune, notamment en corrigeant les habitudes de vie. Dans un tel contexte, la connaissance des antécédents familiaux alliée à la surveillance des données de référence peut se révéler utile dans la prévention des risques. Même si rien n’est plus important que l’élimination soutenue du VIH, l’innocuité relative des agents antirétroviraux pour ce qui est de la biotransformation des lipides ou la fonction rénale pourrait avoir un intérêt particulier pour les patients exposés aux maladies cardiovasculaires ou aux néphropathies. La pénétration relative de ces agents dans le SNC, qui a attiré beaucoup d’attention récemment, pourrait se révéler utile pour la réduction relative du risque de détérioration des fonctions cognitivo-motrices³⁷, quoique de nouvelles études devront être effectuées pour cerner les effets neurotoxiques possibles des divers agents antirétroviraux et pour confirmer l’intérêt clinique relatif de ces agents selon qu’ils pénètrent efficacement le SNC ou non (d’après leur score CPE). En définitive, les stratégies axées sur la prise en charge optimale des maladies liées à l’âge sont appelées à évoluer compte tenu du nombre grandissant de porteurs du VIH qui avancent en âge et qui viendront alimenter ce problème clinique.

Conclusion

Maintenant que de nombreuses associations d’antirétroviraux permettent de garder efficacement et durablement le VIH sous les seuils de détection, les maladies liées à l’âge deviendront peu à peu le principal obstacle à une espérance de vie normale chez les sujets infectés par ce virus. Il semblerait que le risque relatif de maladies touchant tel ou tel appareil ou système organique est différent pour chaque patient. En revanche, la vulnérabilité des divers organes aux maladies peut avoir une source commune : l’immunosénescence et la régulation positive de la réaction inflammatoire déclenchée par la présence du VIH. Des stratégies axées sur une démarche à la fois personnalisée et proactive visant à freiner la détérioration des organes vulnérables font leur apparition, mais ce volet dynamique de la prise en charge des porteurs du VIH est appelé à évoluer considérablement.

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