Mode d’action

Les chélateurs des acides biliaires ont été les premiers agents qui ont permis de prouver que la réduction des concentrations de LDL-cholestérol par des moyens pharmacologiques pouvait se traduire par une raréfaction des accidents cardiovasculaires. En 1964, ils ont été les premiers agents pharmacologiques dont l’utilisation a été homologuée pour cette indication. Leur mode d’action repose sur le rôle important que jouent les acides biliaires dans l’homéostasie du cholestérol. Après un repas, la vésicule biliaire libère des acides biliaires dans le tractus gastro-intestinal afin de faciliter la digestion¹.Normalement, environ 95 % de ces acides biliaires sont réabsorbés dans l’iléon terminal, puis réacheminés au foie par la circulation entérohépatique. Le remplacement des acides biliaires perdus est effectué par les hépatocytes qui en synthétisent de nouveaux à partir du cholestérol. Lorsque les chélateurs des acides biliaires inhibent l’absorption de ces acides et empêchent leur réacheminement au foie par la circulation entérohépatique, le capital cholestérolique stocké dans le foie s’appauvrit au fur et à mesure que cet organe consomme davantage de cholestérol afin de synthétiser plus d’acides biliaires pour compenser la perte de ces derniers dans le côlon. Résultat : l’expression des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes subit une régulation positive, ce qui entraîne le retrait du cholestérol de la circulation. La régulation positive des récepteurs des LDL est considérée comme la principale voie commune finale menant au retrait du cholestérol de la circulation². Cela se traduit par une baisse du cholestérol total et de la concentration de LDL-cholestérol (Fig. 1). L’activité des chélateurs des acides biliaires est différente de celle de l’ézétimibe, un inhibiteur de l’absorption du cholestérol, qui bloque le récepteur NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like), un médiateur prépondérant de la pénétration du cholestérol dans les entérocytes du segment supérieur de l’intestin grêle (duodénum et jéjunum)³.L’ézétimibe empêche ainsi l’absorption du cholestérol dans la bordure en brosse de cette partie de l’intestin. Au final, il en découle un appauvrissement du capital cholestérolique stocké dans le foie et une régulation positive des récepteurs des LDL visant à amplifier la capture de ces dernières et le réapprovisionnement du foie en cholestérol. Toutefois, contrairement aux chélateurs des acides biliaires, lorsqu’il est administré par voie orale, l’ézétimibe estabsorbé par le tube digestif et abondamment biotransformé sous une forme glycuroconjuguée, soit en un métabolite phénolique actif qui rejoint la grande circulation⁴.Les chélateurs des acides biliaires ne subissent pas pareille absorption et leur distribution est confinée à la lumière du tube digestif⁵.Cela dit, à terme, ces deux classes de médicaments – les inhibiteurs de l’absorption du cholestérol et les chélateurs des acides biliaires – finissent par provoquer une régulation positive des récepteurs hépatocytaires des LDL, d’où l’augmentation de la capture des LDL et la baisse des concentrations plasmatiques de ces lipoprotéines. Alors qu’on les croyait relativement inertes, les acides biliaires exerceraient également des fonctions endocrinologiques intervenant dans divers processus digestifs et métaboliques⁶.À preuve, le rôle majeur qu’ils jouent dans la régulation de la motilité gastro-intestinale, leur intervention dans la médiation de l’absorption de l’eau et des électrolytes, et leur influence sur l’absorption des nutriments. En outre, il a récemment été démontré qu’ils agissent suffisamment sur la biotransformation du glucose pour qu’on envisage sérieusement d’utiliser les chélateurs des acides biliaires comme traitement d’appoint dans les cas de diabète de type 2⁷.On ne comprend pas encore tout à fait comment cet effet sur la glycémie s’exerce, mais on croit que les incrétines, ou que des effets similaires à ceux de ces hormones, y seraient pour quelque chose. Les trois chélateurs des acides biliaires offerts aux fins d’utilisation clinique sont la cholestyramine, le colestipol et le colésévélam. Ces agents sont dotés d’un mode d’action hypocholestérolémiant fondamentalement comparable, mais certaines de leurs particularités structurelles font en sorte que leur liaison aux acides biliaires et leur tableau d’effets indésirables sont différents. La cholestyramine et le colestipol sont considérés comme des agents de première génération, tandis que colésévélam est vu comme un agent de deuxième génération. Or ce dernier possède une plus grande affinité de liaison aux acides biliaires et une plus forte activité par milligramme que les deux premiers. En outre, les effets indésirables les plus courants des chélateurs des acides biliaires, y compris les flatulences, la dyspepsie et la diarrhée, se sont tous révélés moins fréquents avec le colésévélam qu’avec la cholestyramine^8,9.Par ailleurs, le colésévélam ne provoquerait pas de constipation importante¹⁰.De plus, alors que les agents de première génération nuisaient à la résorption d’un large éventail de médicaments comme le propranolol, les diurétiques thiazidiques et la pénicilline, de telles interactions médicamenteuses n’ont pas été rapportées avec le colésévélam¹¹.Autre particularité et non la moindre, le colésévélam, contrairement aux autres chélateurs des acides biliaires qui sont présentés sous forme de poudre, est offert en comprimés.

Essais cliniques : efficacité et innocuité

Les essais cliniques ont démontré les bienfaits des chélateurs des acides biliaires sur le plan cardiovasculaire, le bilan lipidique et l’athérosclérose d’après des clichés obtenus par des techniques d’imagerie non effractives. Or les données recueillies récemment à propos des effets positifs de ces agents sur l’équilibre glycémique pourraient présenter un grand intérêt pour ce qui est du risque de maladie ou d’accident cardiovasculaire, mais aussi pour la prévention des complications du diabète. Le premier essai clinique important ayant permis de démontrer l’utilité de ces agents dans la prévention primaire des accidents cardiovasculaires majeurs a été l’essai intitulé Lipid Research Clinics Coronary Prevention Trial (LRCCPT). Ce dernier a servi à comparer l’administration de 24 g de cholestyramine par jour à celle d’un placebo chez 3806 hommes présentant des facteurs de risque les exposant à des maladies cardiovasculaires¹².La réduction moyenne de la concentration de LDL-cholestérol obtenue par rapport au début de l’étude s’est chiffrée à 20,3 % pour toute la durée de l’étude. Au cours d’une période de traitement de 7,4 ans en moyenne, l’incidence des infarctus du myocarde (IM) mortels ou non chez les sujets qui, après le processus de répartition aléatoire, avaient reçu des chélateurs des acides biliaires était 19 % plus faible que chez les témoins. Il convient de noter que cette réduction a été observée malgré une fidélité au traitement laissant relativement à désirer et s’étant soldée par une diminution de la dose quotidienne moyenne à 14 g. Les chercheurs ont ensuite établi une corrélation entre la quantité de médicament prise, l’ampleur de la baisse des concentrations de LDL-cholestérol et la réduction du risque (Fig. 2). Pour ce qui est des manifestations athéroscléreuses, une étude d’observation présentée dans le cadre de la réunion scientifique annuelle de 2012 de l’American Diabetes Association (ADA), qui était fondée sur une base de données de réclamations nationale, a permis d’établir un parallèle entre au moins 6 mois de fidélité au traitement par le colésévélam et une baisse significative des accidents cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 (Ye, et al. ADA, 2012, résumé n^o 939-P). Même en tenant compte des limites de ce type d’étude, il n’en demeure pas moins que les résultats obtenus cadraient avec la raréfaction des manifestations athéroscléreuses observée chez les sujets traités par la cholestyramine au cours de l’étude LRC‑CPPT. Il faudra évidemment confirmer ces observations par des essais cliniques prospectifs menés avec répartition aléatoire des sujets. Les chélateurs des acides biliaires ont également été employés dans certains des premiers essais qui ont démontré l’existence d’un lien entre la réduction des concentrations de LDL‑cholestérol et la stabilisation ou la diminution des plaques athéromateuses visibles à l’angiographie. Au cours de l’étude du NHLBI intitulée Type II Coronary Intervention Study, 119 patients ont entrepris un régime à faible teneur en cholestérol, puis ont été répartis aléatoirement de manière à recevoir 24 g/jour de cholestyramine ou un placebo¹³.Au terme de 5 années de traitement, les chercheurs ont noté que la progression des plaques athéromateuses avait connu un ralentissement de 65 % chez les sujets ayant reçu le chélateur des acides biliaires par rapport à celles des témoins. Ces études ont été suivies d’une série d’études angiographiques qui ont permis de faire le lien entre la réduction des concentrations de LDL-cholestérol et un ralentissement de l’évolution de l’athérosclérose. Par exemple, dans le cadre de l’étude CLAS I (Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study)¹⁴, de l’étude de suivi CLAS II¹⁵et de l’étude FATS (Familial Atherosclerosis Treatment Study)¹⁶, les chercheurs ont systématiquement fait état d’un ralentissement de l’évolution des plaques athéromateuses et d’une régression visiblement plus marquée de ces dernières à la coronarographie chez les sujets ayant reçu un traitement actif comparativement aux témoins. Lors de l’étude CLAS I, le traitement actif — une association médicamenteuse composée de colestipol et de niacine —a permis d’abaisser les concentrations de LDL-cholestérol de 40 % environ et d’augmenter celles du HDL-cholestérol de plus de 35 %. Au cours de l’étude FATS, le colestipol a été allié à de la lovastatine, ce qui a mené à une réduction de 46 % des concentrations de LDL-cholestérol et à une hausse de 15 % de celles du HDL-cholestérol. D’autres études de régression ayant porté sur un chélateur des acides biliaires utilisé en monothérapie, telles que l’étude STARS (St-Thomas Atherosclerosis Regression Study)¹⁷, portant sur la cholestyramine dans ce cas-ci, sont également venues enrichir les données voulant qu’une réduction des concentrations de LDL-cholestérol ralentisse l’athérosclérose, voire la fait régresser. Enfin, pour ce qui est de la maîtrise de la glycémie, plusieurs études réalisées chez de petits effectifs de sujets ont permis de constater que l’utilisation de chélateurs des acides biliaires en monothérapie ou en association avec des agents antidiabétiques exerçait des effets positifs chez les patients atteints de diabète de type 2. Par exemple, pendant une étude croisée de 6 semaines ayant servi à comparer la cholestyramine à un placebo, ce chélateur des acides biliaires a été relié à une baisse de 13 % de la glycémie à jeun et à une réduction de 0,5 % de la concentration de HbA_1c¹⁸.Des résultats similaires ont été obtenus au cours d’une étude pilote effectuée avec du colésévélam. Ils ont par la suite été confirmés dans le cadre d’une méta-analyse ayant porté sur 8 autres études réalisées avec ce médicament^19,20.

Lignes directrices : le rôle des chélateurs des acides biliaires

Toutes les lignes directrices sont unanimes : les statines demeurent les agents utilisés en premier recours pour maîtriser les concentrations de LDL-cholestérol. On ne compte plus les études qui ont confirmé l’efficacité de cette classe de médicaments pour abaisser ces concentrations, mais aussi pour réduire le risque d’accidents cardiovasculaires (Fig. 3). Cela dit, il faut souvent faire appel à d’autres agents qui viendront s’ajouter aux statines pour que les patients réussissent à atteindre les objectifs thérapeutiques prônés actuellement ou pour carrément remplacer les statines chez les patients qui ne tolèrent pas ces médicaments aux doses recommandées. Les concentrations préconisées pour le LDL-cholestérol étant de plus en plus ambitieuses, il n’est pas étonnant qu’environ le tiers des patients traités uniquement au moyen d’une statine n’atteigne pas les valeurs visées²¹.En outre, le taux d’intolérance aux statines est faible, quoique bien réel, et oscillerait entre 5 et 10 % en pratique clinique²².Il existe donc un véritable besoin pour des solutions de rechange à la fois sûres et efficaces dans de telles situations. Parmi les choix qui s’offrent aux patients qui, en plus de corriger leur alimentation et leur mode de vie, ont besoin d’un agent différent ou d’un médicament adjuvant pour atteindre leurs objectifs thérapeutiques, on trouve les chélateurs des acides biliaires, l’ézétimibe (un inhibiteur de l’absorption du cholestérol), les fibrates et la niacine. Même si plus d’un de ces agents peut convenir à un patient en particulier, les marqueurs de risque de maladie cardiovasculaire du patient en question pourraient dicter le choix d’un agent plutôt qu’un autre. Par exemple, les chélateurs des acides biliaires augmentent la triglycéridémie; par conséquent, les fibrates conviendraient probablement mieux aux patients présentant une hypertriglycéridémie marquée. En outre, tous s’entendent pour dire que la niacine, qui peut provoquer des bouffées vasomotrices même lorsqu’elle est administrée sous forme de préparations à libération retardée, convient aux patients dont les concentrations de HDL-cholestérol sont basses. Cela dit, il faut savoir qu’aucune réduction des accidents cardiovasculaires n’est ressortie de l’étude AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides) en dépit d’une augmentation médiane de 20 % des concentrations de HDL-cholestérol et d’une diminution médiane de 16 % de celles du LDL-cholestérol²³, ce qui a soulevé la controverse au sujet du rôle de telles préparations de niacine dans la réduction du risque d’accident cardiovasculaire chez les patients qui suivent déjà un traitement par des statines. Les chélateurs des acides biliaires et l’ézétimibe produisent des réductions des concentrations de LDL-cholestérol qui leur sont propres. En revanche, il n’a jamais été démontré que l’ézétimibe employé seul entraînait une raréfaction des accidents cardiovasculaires comme celle observée avec les chélateurs des acides biliaires utilisés en monothérapie. Toutefois, lorsque les chélateurs des acides biliaires et l’ézétimibe sont combinés à une statine pour aider les patients à atteindre les valeurs fixées pour leur concentration de LDL-cholestérol, les effets réducteurs de ces agents se complètent et s’additionnent. Compte tenu de leur effet favorable sur la biotransformation du glucose, les chélateurs des acides biliaires pourraient présenter un intérêt particulier chez les patients atteints de diabète de type 2 pour lesquels la maîtrise de la triglycéridémie ne pose pas de problème.

Fidélité aux traitements par des chélateurs des acides biliaires

Depuis leur arrivée sur le marché, les statines ont été vues comme une solution de rechange aux chélateurs des acides biliaires non seulement en raison de leur activité hypolipémiante plus forte, mais aussi parce que les patients les tolèrent mieux. En revanche, les effets indésirables des chélateurs des acides biliaires sont généralement bénins. De plus, les patients qui ne parviennent pas à atteindre leurs valeurs cibles avec des statines ou qui y sont intolérants pourraient tirer avantage de la réduction possiblement substantielle de leur concentration de LDL-cholestérol qu’ils obtiendraient avec des chélateurs des acides biliaires. L’analyse des stratégies qui inciteront les patients à rester fidèles à leurs traitements par ces agents est évidemment une condition essentielle à la concrétisation de leurs bienfaits cliniques (Fig. 4). Si les effets indésirables dont se plaignent le plus souvent les patients traités par des chélateurs des acides biliaires, peu importe lequel, sont majoritairement de nature digestive, le colésévélam, un agent de deuxième génération, a quant à lui été associé à des taux élevés de fidélité en raison de sa tolérabilité comparable à celle d’un placebo (jusqu’à 93 % dans une étude)⁹.De plus, cet agent est offert sous forme de comprimés, d’où une plus grande commodité. La persévérance des patients à leur traitement chronique étant une condition essentielle à l’obtention de bienfaits cliniques, ces deux atouts pourraient peser lourd dans la balance au moment de choisir un chélateur des acides biliaires comme traitement d’appoint à d’autres médicaments, y compris des statines.

Conclusion

Il ne faudrait pas négliger l’intérêt clinique que présentent pour certains patients les chélateurs des acides biliaires pour les aider à atteindre leurs concentrations cibles de LDL-cholestérol. Même si la relation linéaire entre la réduction des concentrations de LDL-cholestérol et la protection contre les accidents cardiovasculaires a surtout pu être démontrée avec les statines, il n’en demeure pas moins que les lignes directrices stipulent qu’il est possible d’atteindre les concentrations de LDL-cholestérol recommandées avec d’autres agents lorsque les statines employées en monothérapie ne suffisent pas. Compte tenu des concentrations cibles de LDL‑cholestérol ambitieuses prônées aujourd’hui dans les lignes directrices régissant les dyslipidémies, il faudra de plus en plus avoir recours à des traitements d’appoint. À ce titre, mais aussi comme solution de rechange, les chélateurs des acides biliaires peuvent se révéler utiles pour aider les patients exposés aux accidents cardiovasculaires à atteindre ces valeurs. Leur effet hypolipémiant vient compléter celui produit par les statines. En augmentant la proportion de patients qui réussissent à atteindre les valeurs visées, les chélateurs des acides biliaires pourraient bien aider à réduire encore davantage le risque d’accidents cardiovasculaires évitables.

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