Contexte

Les données probantes montrant que le C-LDL est un facteur de risque d’incidents cardiovasculaires sur lequel il est possible d’agir sont antérieures à l’utilisation des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines). En 1984, l’essai LRC-CPPT (Lipid Research Clinics – Coronary Primary Prevention Trial) a permis d’établir un parallèle entre une baisse de 12,6 % du taux de C-LDL et une réduction de 19 % des décès imputables aux coronaropathies ou des infarctus du myocarde (IM) non mortels pendant une période de suivi médiane de 7,4 ans². La cholestyramine, un chélateur des acides biliaires, était l’agent à l’étude pendant cet essai contrôlé par placebo mené chez plus de 3800 hommes. Les données issues de cet essai ont permis de conclure que le C-LDL pouvait être impliqué dans la pathogenèse des cardiopathies. Après une évolution de plusieurs années alimentée par de nombreux essais de grande envergure sur les statines, des agents relativement bien tolérés et pratiques qui ont simplifié le traitement, l’« hypothèse lipidique » s’est muée en un principe régissant la prise en charge du risque cardiovasculaire. Au terme d’une période de suivi médiane de 5,4 ans, le premier de ces essais d’envergure, l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), a permis de faire le rapprochement entre une baisse de 35 % du taux de C-LDL et une réduction de 42 % des décès d’origine coronarienne et une diminution de 30 % de la mortalité toutes causes confondues³. Dans cette étude sur la prévention secondaire, les chercheurs ont comparé la simvastatine à un placebo chez 4444 hommes et femmes atteints d’angor ou ayant déjà fait un IM. Les essais phares subséquents ayant porté sur la prévention primaire et secondaire ont enregistré des réductions tout aussi impressionnantes du risque cardiovasculaire. Les premiers de ces essais, notamment les essais WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study)⁴ et HPS (Heart Protection Study)⁵, ont servi à comparer une statine à un placebo. Ont suivi d’autres études telles que l’essai PROVE IT–TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22)  et l’essai TNT (Treating to New Targets)^6,7, dont l’objectif était de comparer des interventions hypolipémiantes musclées à d’autres qui l’étaient moins. Toutes ces études sont venues étayer le principe voulant que plus le taux de C-LDL est faible, mieux c’est. Bon nombre d’entre elles ont lourdement influencé la détermination des valeurs cibles toujours plus basses prescrites dans les diverses versions des lignes directrices thérapeutiques publiées au Canada et ailleurs.

Chaque réduction de 1,0 mmol/L de la concentration de C-LDL a entraîné une chute de 20 % des décès causés par une coronaropathie.

Selon les estimations tirées des données regroupées de 26 essais contrôlés menés sur des statines avec répartition aléatoire de 1000 patients au moins et dont la période de suivi a duré 2 ans ou plus, chaque réduction de 1,0 mmol/L de la concentration de C-LDL a entraîné une chute de 20 % des décès causés par une coronaropathie, une diminution de 11 % de ceux imputables à d’autres troubles cardiaques et une baisse de 10 % de la mortalité toutes causes confondues (Fig. 1)⁸. Cette méta-analyse réalisée par les chercheurs de la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT) n’a fait ressortir aucun lien notable entre les réductions relatives des taux de C‑LDL et une hausse du risque de décès attribuables à d’autres causes, non vasculaires, dont le cancer. L’énorme poids des données témoignant des réductions du risque cardiovasculaire obtenues en abaissant les concentrations de C-LDL à l’aide des statines explique que les lignes directrices thérapeutiques du Canada et d’ailleurs aient mis l’accent sur l’utilisation des agents de cette classe. Cela dit, les baisses du C-LDL enregistrées avec d’autres agents hormis les statines, notamment avec la cholestyramine pendant l’essai LRC-CPPT et avec un régime alimentaire lors d’études de plus petite envergure, portent à croire que les statines ne sont pas le seul moyen d’atteindre de telles réductions^2,9. Un article publié récemment sur un essai multinational donne également à penser que l’association d’une statine avec un agent appartenant à une autre classe permet d’abaisser encore plus le taux de C-LDL et d’incidents cardiovasculaires comparativement à une statine utilisée en monothérapie¹⁰. En effet, au cours de cet essai intitulé Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), la réduction supplémentaire de 0,4 mmol/L des concentrations de C‑LDL obtenue avec l’ézétimibe comparativement à celle réalisée avec de la simvastatine en monothérapie a été associée à une baisse de 6,64 % d’un critère d’évaluation cardiovasculaire composé (IM, hospitalisation motivée par l’angor ou intervention de revascularisation). L’ajout d’ézétimibe au traitement s’est traduit par une réduction du risque de 10 % pour ce qui est des critères d’évaluation que sont les décès d’origine cardiovasculaire, l’IM non mortel ou l’AVC non mortel (Fig. 2). Quoique modeste, cette réduction cadre avec celle qui est à prévoir si l’on se fie à la méta-analyse réalisée par le CTT (Fig. 3).

Lignes directrices et réussite du traitement

Un pourcentage important de Canadiens très vulnérables aux incidents cardiovasculaires, y compris ceux qui en ont déjà été victimes, n’ont toujours pas atteint la concentration de C-LDL actuellement préconisée. Au cours d’une étude transversale menée chez 2436 patients âgés de 45 ans ou plus, non hospitalisés et traités par une statine, 45 % de ceux qui répondaient aux critères définissant un risque élevé n’étaient pas parvenus à la valeur cible établie par la Société canadienne de cardiologie (SCC) dans ses lignes directrices de 2006 (Fig. 4)¹¹. Par ailleurs, une étude multinationale ayant porté sur des patients diabétiques et à laquelle ont participé plus de 1000 patients canadiens, a révélé que 40 % des sujets seulement avaient atteint la concentration de C-LDL préconisée, bien qu’ils aient été traités par une statine¹². Même si les doses de statines administrées pendant ces deux études étaient faibles dans bien des cas, plusieurs facteurs expliquent que les sujets n’aient pas réussi à atteindre les valeurs prescrites dans les lignes directrices, notamment une mauvaise tolérance aux statines, un effet hypolipémiant insuffisant malgré l’utilisation des doses les plus fortes de statines à intensité élevée qui soient tolérables, l’absence d’ajustement de la posologie des statines par les médecins de façon à atteindre les valeurs cibles et le manque de fidélité au traitement. La proportion de patients qui devraient avoir atteint l’objectif thérapeutique fixé dans les lignes directrices factuelles, mais qui n’y sont pas parvenus, est considérée comme un écart en matière de soins. Bien que ces patients soient exposés à un risque évitable de complications menaçant leur pronostic vital, il faut comprendre que les écarts de ce type sont complexes. Chacune des raisons expliquant l’échec de ces patients est probablement multifactorielle et pas forcément facile à extraire des données objectives. Par exemple, la définition donnée à l’intolérance aux statines dans les études est très différente de celle qu’on lui attribue en milieu clinique. Une méta-analyse de 44 essais sur l’atorvastatine a fait ressortir une incidence globale de myalgie de 1,9 % (contre 0,8 % pour le placebo)¹³, mais les études de cohortes réalisées à partir de grandes bases de données laissent suggérer que les effets indésirables de nature musculaire pourraient toucher jusqu’à 20 % des patients¹⁴, ce qui complique toute tentative visant à cerner les causes d’abandon hors du cadre des essais cliniques.

Environ 50 % des patients qui se sont fait prescrire une statine abandonnent le traitement dans la première année.

Lorsqu’elles sont utilisées à la dose maximale recommandée, les statines à intensité élevée, comme l’atorvastatine et la rosuvastatine, permettent d’obtenir des réductions de 50 % environ des concentrations de C-LDL par rapport aux valeurs préthérapeutiques, mais la dose maximale tolérée est une notion subjective au sens empirique. Des symptômes musculaires plus ou moins intenses sont rapportés chez 29 % des patients, ce qui pousse un grand nombre d’entre eux à abandonner leur traitement, à changer de médicament, à réduire leur dose ou à prendre leur médicament de façon sporadique¹⁵. En outre, beaucoup de patients très vulnérables sont incapables d’atteindre les concentrations relativement ambitieuses visées actuellement avec des statines employées en monothérapie. Selon une étude réalisée à partir de bases de données en soins de santé, seulement 25 % des patients avaient atteint la concentration visée dans le cadre de leur traitement soit moins de 2,0 mmol/L, même si près de 75 % des patients avaient atteint la cible fixée à moins de 2,5 mmol/L (Fig. 5)¹⁶. Des données probantes révèlent que les médecins qui prescrivent des statines aux patients très vulnérables n’amorcent pas le traitement à des doses suffisamment élevées ou ne vérifient pas si la valeur cible a été atteinte. D’après une étude ayant servi à évaluer la prescription des statines chez des patients hospitalisés en raison d’un syndrome coronarien aigu, pratiquement tous ces patients recevaient des statines, mais seulement 52 % d’entre eux prenaient une statine à intensité élevée¹⁷. Revenons à l’étude canadienne que nous avons mentionnée précédemment et qui a été menée auprès d’hommes très exposés, 45 % seulement d’entre eux ayant atteint leur objectif thérapeutique. Il faut savoir que près de 90 % d’entre eux étaient traités par de l’atorvastatine ou de la rosuvastatine, mais à des doses moyennes ou faibles¹¹. Selon un examen rétrospectif des données recueillies chez plus de 9000 patients atteints de coronaropathie, seulement 37 % de ceux qui étaient traités par une statine en monothérapie avaient atteint la valeur cible. Or 41 % des sujets traités par une statine suivaient un schéma posologique d’intensité moyenne¹⁸.

Des données probantes révèlent que les médecins qui prescrivent des statines aux patients très vulnérables n’amorcent pas le traitement à des doses suffisamment élevées ou ne vérifient pas si la valeur cible a été atteinte.

Le manque de fidélité au traitement peut être un autre obstacle à la réalisation des objectifs thérapeutiques chez les patients très vulnérables qui n’ont pas encore subi d’accident cardiovasculaire ou qui ne sont pas tout à fait conscients du lien entre une concentration de C-LDL élevée et le risque d’un deuxième incident. À preuve, environ 50 % des patients qui se sont fait prescrire une statine abandonnent le traitement dans la première année¹⁹. Bien que ce chiffre concerne aussi bien les patients peu ou très exposés à ce type d’accidents, l’étude d’une base de données sur les réclamations de frais médicaux a démontré que les patients traités au moyen de statines à intensité élevée étaient légèrement moins fidèles à leur traitement que ceux qui prenaient des statines à faible intensité²⁰. Selon une étude réalisée auprès des bénéficiaires d’un régime public d’assurance-maladie, 80 % des patients qui prenaient déjà une statine à intensité élevée avant d’être hospitalisés en raison d’une coronaropathie ont renouvelé leur ordonnance après avoir quitté l’hôpital, alors que 23,1 % seulement des patients qui n’en prenaient pas avant leur hospitalisation ont fait exécuter leur ordonnance pour une statine à intensité élevée après leur sortie. Tous s’entendent pour dire que le manque de fidélité est un obstacle à la réduction optimale du risque recherchée avec beaucoup de traitements cardiovasculaires appuyés par la médecine factuelle, comme ceux qui reposent sur l’utilisation d’agents hypotenseurs²¹. Cela dit, les fortes réductions du risque d’incidents cardiovasculaires que l’on attend des statines laissent entrevoir des répercussions particulièrement marquées sur la morbi-mortalité pour cause de manque de fidélité à ces agents²².

Que peut-on faire?

L’écart en matière de soins, c’est-à-dire le fossé entre l’incidence actuelle des incidents cardiovasculaire et celle substantiellement inférieure qui serait enregistrée si tous les patients qui y sont très exposés avaient atteint la concentration de C-LDL recherchée, n’est pas près d’être comblé complètement, mais il pourrait être réduit. Pour ce faire, plusieurs stratégies s’imposent, mais le plus important, c’est de veiller à ce que les traitements actuels soient appliqués de façon à en retirer les effets optimaux. Il ne suffit donc pas de presser les médecins à prescrire les doses les plus fortes de statines à intensité élevée qui soient tolérées. Il faut aussi informer les patients sur les objectifs de leur traitement et les inciter à persévérer, même s’ils éprouvent des effets indésirables incommodants et pourtant bénins. Il faut également que les patients et leurs médecins montrent plus d’empressement à recourir à des traitements d’appoint lorsqu’une statine utilisée en monothérapie ne permet pas à elle seule d’atteindre les objectifs fixés. À ce titre, l’ézétimibe, un agent bien toléré, est maintenant une option étayée par des faits grâce à l’essai IMPROVE-IT. Les baisses de la mortalité toutes causes confondues observées lors de certains essais cliniques et celles objectivées par le CTT dans sa méta-analyse constituent à la fois l’épreuve ultime et la confirmation que la réduction des concentrations de C-LDL joue un rôle primordial dans la prise en charge du risque cardiovasculaire. Il ne fait pas de doute que la mise au point de nouvelles stratégies permettant d’abaisser encore plus les concentrations de C-LDL, qu’elles soient appliquées en remplacement des statines ou en association avec ces dernières, permettra aux patients qui n’atteignent pas leur objectif thérapeutique avec les traitements offerts actuellement de tirer avantage eux aussi de réductions considérables de ce risque. Les essais de Phase III portant sur les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9)permet d’entrevoir la possibilité que les agents de cette classe remplissent ce rôle. Ces agents et certains autres sont également susceptibles d’ouvrir la voie à l’évaluation de l’utilité de concentrations de C‑LDL encore plus basses dans la prévention des incidents cardiovasculaires.

Résumé

Les concentrations de C-LDL fixées pour les patients très vulnérables dans les lignes directrices factuelles sont celles qui ont été reliées à des diminutions majeures de la fréquence des incidents cardiovasculaires et de la mortalité globale. Les données probantes montrant qu’une proportion importante de ces patients n’atteint pas ces concentrations laissent poindre la nécessité de revoir et de réviser les stratégies permettant de réduire le risque résiduel. S’il est à prévoir que les nouvelles options thérapeutiques utilisées en remplacement des statines ou en association avec elles permettront de combler cet écart dans les soins, il ne faut pas oublier qu’il est fort possible d’améliorer l’issue des traitements existants grâce à une meilleure utilisation de ces derniers.

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