L’étude THEMIS, la plus vaste étude réalisée sur le devenir cardiovasculaire de patients diabétiques, et la sous-étude THEMIS-PCI ont été présentées l’une après l’autre lors du congrès de 2019 de la SEC. Cette dernière a porté sur un sous-groupe prévu au protocole composé des 11 154 patients de l’étude THEMIS ayant déjà subi une ICP, soit 58 % de l’effectif. Ils ont été affectés aléatoirement au ticagrélor (un inhibiteur de la P2Y12) ou à un placebo, les deux étant administrés avec de l’AAS. Or ce sont les patients ayant subi une ICP qui en ont le plus bénéficié.

« Les données portent à croire que la BTAP représente une nouvelle option pour cette population particulière de patients. »

Bien que l’avantage de la BTAP pour les ICVM ait été établi chez les patients atteints de DT2 ayant été victimes d’un infarctus du myocarde (IM), c’est la première fois qu’elle est étudiée chez des patients diabétiques atteints d’une coronaropathie, mais n’ayant pas d’antécédents d’IM. « Les données portent à croire que la BTAP prolongée à base de ticagrélor représente une nouvelle option pour cette population particulière de patients », a affirmé le D^r P. Gabriel Steg, Directeur de l’Unité de soins coronariens de l’Hôpital Bichat, de l’Université de Paris – Diderot, en France. Sa présentation des données de la sous-étude THEMIS-PCI a immédiatement suivi celle du D^r Deepak L. Bhatt, du Brigham and Women’s Hospital, de l’École de médecine de Harvard, de Boston, au Massachusetts, sur l’ensemble des données de l’étude THEMIS.

L’avantage est moins marqué en l’absence d’antécédents d’ICP

Selon l’ensemble des données de l’étude THEMIS, l’avantage de la BTAP concernant le rapport risques-avantages était mince, ce qui incité le D^r Bhatt à conclure que cette stratégie « pourrait bien n’être avantageuse que chez certains patients peu exposés aux saignements majeurs, mais très vulnérables aux incidents ischémiques ». 

Quant à la sous-étude THEMIS-PCI, la BTAP a été reliée à une baisse statistiquement significative de 15 % (RRI : 0,85; p = 0,005) des incidents dont l’effet nocif est irréversible, dont les ICVM et les saignements majeurs, selon le D^r Steg (figure 1).

L’étude de phase III THEMIS visait à déterminer si la BTAP comportant du ticagrélor, un inhibiteur réversible de la P2Y12, et de l’AAS pourrait abaisser le risque d’incidents CV de façon sûre chez les patients diabétiques atteints d’une coronaropathie, mais sans antécédents d’IM ou d’AVC. Ces patients sont extrêmement exposés aux incidents CV même s’ils prennent de l’AAS en monothérapie. Plus efficace que l’AAS ou que le clopidogrel, un autre inhibiteur de la P2Y12, le ticagrélor fait déjà partie d’une BTAP type opposée à d’autres indications très vulnérantes, telles que les syndromes coronariens aigus. 

Publication des données issues des études THEMIS et THEMIS-PCI

Près de 20 000  patients atteints de DT2 et d’une coronaropathie stable ont été recrutés dans le monde pour l’étude THEMIS dont les résultats ont été publiés le jour même de sa présentation devant la SEC (STEG, P.G., et al. N Engl J Med, 1^er septembre 2019 [diffusion en ligne avant impression]). Au terme d’un suivi médian de 39,9 mois, 7,7 % des sujets affectés aléatoirement au ticagrélor allié à l’AAS et 8,5 % des témoins ayant reçu de l’AAS et le placebo répondaient au paramètre d’évaluation principal qui était composé des décès d’origine CV, des IM ou des AVC, soit une réduction de 10 % (RRI : 0,90; p = 0,04) à l’avantage de la BTAP. 

Cela dit, l’incidence des saignements majeurs graves était plus élevée dans le groupe BTAP pour plusieurs critères, dont les cas de thrombolyse associée aux IM (RRI : 2,32; p < 0,001). Lorsque l’incidence des effets nocifs irréversibles a été calculée, le gain relatif de 7 % observé avec la BTAP (RRI : 0,93; IC à 95 % : de 0,86 à 1,02) n’était plus significatif sur le plan statistique. Mais ça n’a pas été le cas de l’évaluation du sous-groupe de l’étude THEMIS-PCI qui a aussi été publiée le jour même de sa présentation devant la SEC (BHATT, D.L., et al. Lancet, 1^er septembre 2019 [diffusion en ligne avant impression]). 

Un rapport risques-avantages plus favorable chez les patients ayant subi une ICP

En comparant les groupes de sujets les uns aux autres, le D^r Steg a établi un lien entre la BTAP et une amélioration relative de 15 % (RRI : 0,85; p = 0,013) du paramètre d’évaluation principal permettant de juger de l’efficacité du traitement chez les sujets ayant des antécédents d’ICP par rapport aux témoins, mais il a constaté que cet avantage était léger et non significatif chez ceux n’ayant pas subi cette intervention (figure 2). Les différences enregistrées au chapitre des saignements majeurs n’étaient pas significativement plus faibles dans le groupe ICP, mais plusieurs des issues de ces incidents étaient plus faibles en nombre, y compris les saignements majeurs consécutifs à une thrombolyse associée à un IM (2,0 % vs 2,4 %), les saignements majeurs mortels (0,1 % vs 0,3 %) et les saignements majeurs intracrâniens (0,6 % vs 0,9 %). 

Selon le D^r Steg, ces différences expliquent le gain relatif net de 15 % observé pour le paramètre d’évaluation constitué des effets nocifs irréversibles, qui était à l’avantage de la BTAP à base de ticagrélor chez les patients diabétiques ayant déjà subi une ICP. Comme le montre la figure 1, les courbes favorisant la BTAP ont continué de s’éloigner après la période de suivi médiane et c’est toujours le cas à cette étape-ci du suivi. Les D^rs Steg et Bhatt ont affirmé que l’avantage de la BTAP à base de ticagrélor est important sur le plan clinique. « Nous disposons de données s’étendant sur plus de cinq ans, qui nous portent à croire que les bienfaits de la BTAP [chez les patients diabétiques ayant des antécédents d’ICP] durent tout ce temps et même plus », a déclaré le D^r Bhatt.

Les agents antiplaquettaires, tels que les anticoagulants, permettent de raréfier les incidents ischémiques chez les patients exposés à un ICVM de novo ou récidivant, mais au prix de saignements majeurs plus fréquents. Les essais menés antérieurement sur ces agents ont surtout servi à la recherche d’un compromis favorable. L’amélioration éventuelle des méthodes permettant de reconnaître les incidents ischémiques très vulnérants, mais risquant peu d’entraîner un saignement majeur ouvrirait la voie à de nouvelles occasions de cibler la BTAP chez les patients diabétiques atteints d’une coronaropathie, mais les D^rs Steg et Bhatt s’entendent pour dire que les données tirées de l’étude THEMIS ont fait ressortir un avantage certain dans le sous-groupe de sujets ayant des antécédents d’ICP.

Conclusion

Aucun avantage convaincant n’est ressorti d’une étude multinationale menée chez l’ensemble des patients diabétiques atteints d’une coronaropathie traités au moyen d’une BTAP à base de ticagrélor en raison d’un risque plus élevé de saignement majeur. Toutefois, l’avantage relatif observé en matière d’efficacité a été plus marqué dans un sous-groupe de sujets diabétiques atteints d’une coronaropathie stable ayant déjà subi une ICP, qui représentaient 58 % de l’effectif de l’étude THEMIS, d’où une baisse nette des incidents ayant des effets délétères permanents à l’avantage de la BTAP. Ces données ont permis de découvrir une nouvelle méthode pour la prise en charge du risque dans cette population.