Contexte

L’arrivée des associations d’antirétroviraux a été reliée à une raréfaction des décès attribuables au VIH, mais a eu très peu d’effet sur le taux de mortalité pour cause de complications cardiovasculaires¹. Auparavant, la myocardiopathie dilatée secondaire à une endocardite infectieuse était une source importante de complications cardiovasculaires liées au VIH². Or, depuis l’arrivée des associations d’antirétroviraux, l’endocardite infectieuse demeure une source majeure d’effets délétères, dont le décès, chez les toxicomanes invétérés traités par ces médicaments³. La suppression de la virémie a néanmoins permis de réduire le risque d’infection opportuniste associée à cette complication⁴.D’autres complications cardiovasculaires, telles que les manifestations cardiaques de la maladie de Kaposi⁵, étaient certes observées chez les porteurs du VIH avant l’arrivée des associations d’antirétroviraux, mais les maladies cardiovasculaires n’étaient pas une cause majeure de décès parce que d’autres affections les devançaient et emportaient les patients⁶. Si nous prévoyons que les malades cardiovasculaires deviendront une cause importante de décès chez les patients vieillissants dont l’infection par le VIH est bien maîtrisée, c’est simplement parce que ces maladies sont la principale cause de décès partout dans le monde et surtout chez les personnes vieillissantes⁷. Au Canada, les vasculopathies sont incriminées dans près du tiers de tous les décès et sont donc, de ce fait, à peine moins meurtrières que tous les cancers réunis⁸. Une analyse effectuée récemment au sein d’une grande cohorte de porteurs du VIH sur les risques attribuables de maladie cardiovasculaire nous a appris que la faiblesse du nombre de lymphocytes T CD4 se situait au quatrième rang des facteurs d’influence, un âge supérieur à 42 ans occupant le premier rang⁹ (Fig. 1). De plus, d’autres facteurs peuvent exacerber l’effet exercé par l’âge. Nous avons commencé à soupçonner que les maladies cardiovasculaires pourraient constituer un problème particulier chez les personnes infectées par le VIH traitées à l’aide d’associations d’antirétroviraux tout de suite après avoir intégré les inhibiteurs de protéase (IP) à la prise en charge systématique de cette infection¹⁰. Les études réalisées par la suite ont permis de confirmer que les IP comportaient des risques à ce chapitre en faisant ressortir une hausse du risque d’infarctus du myocarde (IM) proportionnelle à l’exposition à ces médicaments¹¹. Les processus pressentis pour l’expliquer comprennent des perturbations de la lipidémie sérique et de la biotransformation de l’insuline¹², mais d’autres facteurs pourraient aussi entrer en jeu, par exemple, une hausse des concentrations en fibrinogène¹³. Selon les résultats d’une étude, chaque année d’exposition aux TAHA serait assortie d’une hausse de 29 % du risque d’IM ajusté en fonction de l’âge¹⁴. La hausse du risque de maladie cardiovasculaire ne peut néanmoins être entièrement imputée à l’exposition aux IP, ni même à l’ensemble des agents antirétroviraux. De nombreuses études de cohorte ont en effet permis de faire le rapprochement entre l’infection par le VIH chez les porteurs de ce virus et une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire par rapport aux populations indemnes de cette infection^{9, 15}. Certaines de ces études ont mis en lumière une telle augmentation du risque après ajustement en fonction de l’hypertension, du diabète et des dyslipidémies¹⁶ (Fig. 2). Dans le cadre d’une étude ayant porté sur les données consignées dans les réclamations d’assurance-maladie de deux grands hôpitaux des États-Unis, l’incidence d’IM chez les porteurs du VIH correspondait à près du double de celle calculée pour les patients exempts de cette infection après de nombreux ajustements, en fonction de l’âge notamment (11,13 vs 6,98 par tranche de 1000 patients)¹⁶. Pour pouvoir élaborer des stratégies de traitement cohérentes, il est important d’évaluer les facteurs qui interviennent dans l’augmentation du risque de maladie cardiovasculaire chez les patients infectés par le VIH. Cela dit, il est inévitable que les maladies cardiovasculaires et autres maladies chroniques deviennent un problème grandissant dans la prise en charge de ces patients, puisque le basculement démographique que nous connaissons actuellement a pour effet d’augmenter la proportion de porteurs du VIH qui arrivent à un âge où ces maladies sont chose courante¹⁷. S’il est vrai que les dyslipidémies, le diabète, l’hypertension et l’insuffisance rénale, à l’instar des autres facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, sont des affections évolutives qui, avec le temps, entraînent un risque croissant et cumulatif d’IM et d’autres problèmes cardiovasculaires, il n’en demeure pas moins que les données actuelles portent à croire que les accidents cardiovasculaires se produisent beaucoup plus tôt dans la vie des porteurs du VIH que chez les personnes indemnes de cette infection^{18, 19}.

Pathogenèse

Le phénotype de vieillissement accéléré, qui comporte l’expression prématurée des maladies cardiovasculaires, n’est pas encore entièrement élucidé, mais plusieurs hypothèses de plus en plus solidement étayées indiquent que l’activation du système immunitaire n’y serait pas étrangère. La fonction immunitaire a été au centre des premières hypothèses formulées pour expliquer ce phénomène, ce qui a donné lieu à la création du terme « immunosénescence », mais les effets de la régulation positive du système immunitaire ont été observés chez toutes les personnes vieillissantes²⁰. Ce processus semble toutefois commencer à un bien plus jeune âge chez les sujets infectés par le VIH et cette sénescence accélérée s’étend nettement à la plupart des systèmes physiologiques, si ce n’est à tous²¹. Le lien entre le vieillissement du système immunitaire et les organes, comme le cœur, pourrait reposer sur une certaine inaptitude à supprimer l’inflammation, qui est réputée contribuer à l’athérosclérose²², mais d’autres processus, tels que le raccourcissement des télomères des myocytes ou d’autres cellules jouant un rôle majeur pour la santé du cœur, pourraient également être impliqués²³. Chez beaucoup de patients, y compris ceux manifestant une certaine prédisposition familiale, les maladies cardiovasculaires constituent le point culminant des processus pathologiques catalysés par de nombreux facteurs de risque tels que l’hypertension, le diabète, l’hyperlipidémie, l’insuffisance rénale et l’usage du tabac²⁴ (Fig. 3). Plusieurs études de cohortes ont démontré que la majorité de ces facteurs de risque, voire tous, sont plus répandus dans la population des porteurs du VIH^{15, 25}. Pourtant, la multiplication des cas de maladie cardiovasculaire est plus forte que celle à laquelle on s’attendrait au vu de ces seuls facteurs de risque. Au cours d’une étude ayant servi à évaluer l’athérosclérose coronarienne subclinique en mesurant les dépôts de calcium dans les coronaires au moyen de la tomographie assistée par ordinateur, une technique validée utilisée pour apprécier l’évolution des maladies cardiovasculaires, les chercheurs ont observé un vieillissement des coronaires chez 69 % des 233 adultes infectés par le VIH²⁶. Même si l’infection était bien maîtrisée chez ces sujets dont l’âge médian était de 43 ans, le risque que représentait le vieillissement de leurs coronaires a été relié à une infection par le VIH de plus longue date, à l’emploi de plus en plus répandu des agents antirétroviraux et à la faiblesse du nadir des lymphocytes T CD4, en plus des facteurs de risque classiques. Une autre étude fondée sur les dépôts de calcium dans les coronaires a également permis de faire le rapprochement entre l’infection par le VIH et un âge vasculaire plus avancé que chez les sujets indemnes de cette infection²⁷. Il ne faut toutefois pas négliger le fait que les processus de vieillissement touchant les autres organes peuvent précipiter l’apparition des maladies cardiovasculaires. Par exemple, le diabète sucré, un facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire, est également plus répandu chez les porteurs du VIH que chez ceux qui en sont indemnes²⁸. Cet éventail de processus de vieillissement s’est traduit par ce que l’on appelle le syndrome de fragilité lié au VIH²⁹. Même si ce syndrome vaut la peine qu’on s’y attarde d’une façon toute particulière, les processus de vieillissement ont leur propre importance dans la lutte contre les maladies cardiovasculaires en tant que point d’aboutissement de ce phénomène. Il est possible que le rôle joué par les traitements antirétroviraux en ce qui concerne l’apparition prématurée des maladies cardiovasculaires et des facteurs de risque qui y sont associés soit relativement modeste. Les premières études de cohorte qui ont établi un lien entre les TAHA et une hausse du risque de maladie cardiovasculaire portaient essentiellement sur des IP³⁰, ce qui a amené les chercheurs à émettre l’hypothèse que ce risque était la conséquence d’anomalies de la biotransformation des lipides ou de l’insuline provoquées par cette classe d’agents antirétroviraux³¹. Toutefois, les chercheurs ont fait ce rapprochement bien avant la découverte du rôle favorisant de l’infection elle-même dans l’apparition des maladies cardiovasculaires. En outre, bon nombre des IP récents, comme l’atazanavir, n’ont pas été reliés à des anomalies de la biotransformation des lipides³², ce qui pourrait réduire le risque de maladie cardiovasculaire. Soulignons toutefois qu’on a attribué aux agents de cette classe d’autres effets prothrombotiques, tels qu’une hausse des concentrations de fibrinogène¹³. L’étude de cohorte D:A:D a permis d’établir un lien entre l’exposition à l’abacavir et à la didanosine et un risque d’infarctus du myocarde, mais pas avec un risque d’accident vasculaire cérébral³³. Étant donné que l’abacavir était et demeure un INTI d’usage courant, plusieurs autres groupes de chercheurs ont tenté de confirmer ce lien, mais ils ont obtenu des résultats contradictoires³⁴. Avec les études d’observation, il se peut que le problème soit de parvenir à limiter les biais et à ajuster efficacement les variables confusionnelles, par exemple, l’usage privilégié d’un INTI au détriment d’un autre chez les sujets présentant des facteurs de risque qui, comme l’insuffisance rénale, ont un lien étroit avec les maladies cardiovasculaires. Les chercheurs de plusieurs études ont été incapables d’établir un lien entre l’abacavir et la moindre altération de la fonction vasculaire évoquant un risque de maladie cardiovasculaire, tel qu’une altération de la fonction endothéliale, une intensification de l’inflammation ou une amplification de la coagulation^{35, 36}. Par ailleurs la portée clinique de cette association, si elle existe, reste à préciser. Lors d’une étude cas-témoins emboîtés fondée sur les données sur le VIH de l’Hôpital French, les IP ont été les seuls agents antirétroviraux qui ont augmenté considérablement le risque relatif approché d’IM (odds ratio)¹⁹ (Fig. 4). Les tentatives visant à prévenir ou à ralentir l’évolution des maladies cardiovasculaires chez les porteurs du VIH qui prennent de l’âge sont de bons moyens de prolonger la survie de cette population de patients, mais il faut tout de même relativiser le risque. En effet, aucun objectif n’est plus important pour la survie des patients que de réussir à ramener la virémie sous les valeurs seuils et de l’y maintenir. De plus, un patient peut présenter des problèmes de santé qui, à l’instar d’une insuffisance rénale ou d’une hépatopathie, commandent une attention immédiate et sont plus urgents que la prise en charge des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Il n’en demeure pas moins que les maladies cardiovasculaires comptent parmi les principales causes de décès indépendamment de l’infection par le VIH dans la plupart des pays industrialisés, dont le Canada³⁷. Or le risque de maladie cardiovasculaire semble amplifié chez les porteurs du VIH.

Diagnostic

Le risque de maladie cardiovasculaire n’est pas réparti uniformément, et ce, même au sein de la population séropositive; l’évaluation des risques de chaque patient est donc essentielle. Les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire doivent être recensés, même chez les sujets relativement jeunes, puisque plus le diagnostic sera posé tôt, plus il sera possible d’intervenir rapidement et d’améliorer l’issue de la maladie. Les facteurs de risque qui peuvent être corrigés sont identiques à ceux observés dans la population séronégative. Ce sont, entre autres, l’usage du tabac, l’hypertension, l’hyperlipidémie, l’hyperinsulinémie et l’insuffisance rénale. En revanche, les facteurs de risques liés au vieillissement, tels que l’hypertension, sont susceptibles de se manifester à un plus jeune âge chez les sujets qui vivent avec le VIH. Conclusion : une surveillance plus étroite et une intervention plus musclée s’imposent donc. Il n’existe pas de lignes directrices pour le diagnostic des maladies cardiovasculaires dès leur début chez les porteurs du VIH, mais rien n’empêche d’adapter les lignes directrices destinées aux patients indemnes de l’infection par le VIH, puisque les facteurs favorisants se ressemblent. Pour ce qui est des sujets asymptomatiques, plusieurs systèmes d’évaluation peuvent être utilisés, tels que les méthodes de Framingham³⁸, SCORE³⁹et de Reynolds⁴⁰. En règle générale, ces méthodes recommandent de commencer par évaluer les antécédents familiaux ainsi que les facteurs de risque types comme l’usage du tabac, et par vérifier la pression artérielle, la lipidémie sérique et la glycémie à jeun. Il n’est généralement pas nécessaire de procéder à des examens plus poussés chez les sujets présentant un risque faible ou modéré, ce qui correspond un risque à 10 ans d’accident cardiovasculaire estimé à moins de 5 %. En revanche, de tels examens, par exemple l’électrocardiographie (ÉCG) ou l’échocardiographie d’effort, sont recommandés chez les patients dont le risque est plus grand dès le départ, même s’ils sont asymptomatiques. L’American Heart Association (AHA) recommande de réserver ces techniques aux sujets ayant franchi le cap de la cinquantaine⁴¹. Une étude échocardiographique prospective⁴²a toutefois permis de déceler une altération de la fonction diastolique et une hypertrophie auriculaire gauche chez 26 % et 40 % respectivement des sujets infectés par le VIH, qui étaient âgés de 41 ans en moyenne. Ces observations incitent à penser qu’il conviendrait d’évaluer ces patients plus tôt⁴³.

Prise en charge

Rien n’est plus important chez les patients infectés par le VIH que d’abaisser leur virémie sous les valeurs seuils et de l’y maintenir. Cela vaut même si on cherche à prendre en charge le risque cardiovasculaire, parce qu’une infection par le VIH non maîtrisée peut représenter une menace bien plus grande et immédiate pour la survie des patients qu’une maladie cardiovasculaire, même à un stade avancé. Par exemple, pas plus l’hyperlipidémie que la présence d’une maladie cardiovasculaire n’est une contre-indication absolue à l’utilisation des IP, même ceux qui ont un effet négatif sur la lipidémie. Chez les patients atteints d’hypercholestérolémie traités par un IP, les traitements reposant sur l’utilisation de statines pourraient suffire pour obtenir les réductions recherchées. S’il est justifié de changer de traitement pour corriger le risque de maladie cardiovasculaire, il faut s’en abstenir si cette modification risque de faire regrimper la virémie. Les traitements et les objectifs recommandés chez les personnes séronégatives à l’égard du VIH doivent orienter la prise en charge des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire chez les patients séropositifs. Il s’agit donc, conformément aux lignes directrices générales, de viser les mêmes cibles fixées pour la pression artérielle, la lipidémie sérique et la glycémie. Compte tenu du risque plus élevé de maladie cardiovasculaire, la correction des facteurs de risque, y compris l’usage du tabac, doit être considérée urgente même chez les patients relativement jeunes. Même si on pose le postulat que plusieurs appareils et systèmes organiques sont touchés par l’accélération des processus de vieillissement, la fréquence avec laquelle les accidents cardiovasculaires mettent la vie des patients en danger doit inciter les cliniciens et les patients à se mobiliser pour corriger les risques de maladie cardiovasculaire et à respecter les recommandations thérapeutiques.

Conclusion

Le plus important moyen de défense contre les maladies cardiovasculaires chez les porteurs du VIH qui prennent de l’âge, c’est une meilleure sensibilisation. L’évaluation des facteurs de risque dans leurs jeunes années, y compris la présence d’une certaine prédisposition familiale, permettra de concevoir des stratégies préventives qui pourraient ralentir le processus pathologique. Non seulement les personnes infectées par le VIH risquent-elles davantage d’être atteintes d’une maladie cardiovasculaire, mais le pire, c’est qu’elles peuvent en être affligées à un plus jeune âge. En outre, cette aggravation du risque de maladie cardiovasculaire pourrait être catalysée, du moins en partie, par l’accélération d’autres affections consécutives à des processus pathologiques liés au vieillissement, telles que l’hypertension, le diabète et le dysfonctionnement rénal. C’est pourquoi il faut immédiatement intégrer aux soins prodigués aux patients infectés par le VIH une surveillance étroite et la prise en charge musclée de leurs facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.

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